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Los trastornos bipolares son las principales causas de discapacidad en los jóvenes, ya que pueden provocar un deterioro cognitivo y funcional y un aumento de la mortalidad, en particular por suicidio y enfermedades cardiovasculares.

Eduard Vieta, Michael Berk, Thomas G Schulze, André F Carvalho y colab

Trastornos bipolares

Los trastornos bipolares son trastornos crónicos y recurrentes que afectan a > 1% de la población mundial

 

 
 
 
 
 

Resumen

Los trastornos bipolares son las principales causas de discapacidad en los jóvenes, ya que pueden provocar un deterioro cognitivo y funcional y un aumento de la mortalidad, en particular por suicidio y enfermedades cardiovasculares.

Las comorbilidades médicas psiquiátricas y no psiquiátricas son comunes en los pacientes y también pueden contribuir a un aumento de la mortalidad. Los trastornos bipolares son algunos de los trastornos psiquiátricos más hereditarios, aunque se cree que un modelo con interacciones genéticas y ambientales explica mejor la etiología.

El diagnóstico precoz y preciso es difícil en la práctica clínica, ya que el inicio del trastorno bipolar se caracteriza comúnmente por síntomas inespecíficos, labilidad del estado de ánimo o un episodio depresivo, que puede ser similar en presentación a la depresión unipolar.

Además, los pacientes y sus familias no siempre comprenden la importancia de sus síntomas, especialmente con síntomas hipomaníacos o maníacos. Dado que aún no se dispone de biomarcadores específicos para los trastornos bipolares, la evaluación clínica cuidadosa sigue siendo la piedra angular del diagnóstico.

La detección de síntomas hipomaníacos y la evaluación clínica longitudinal son cruciales para diferenciar un trastorno bipolar de otras afecciones.

Es necesario un tratamiento temprano óptimo de los pacientes con medicación basada en la evidencia (típicamente estabilizadores del estado de ánimo y antipsicóticos) y estrategias psicosociales.

 

Introducción

Los trastornos bipolares incluyen varios trastornos de la emoción, la energía y el pensamiento que se caracterizan por episodios bifásicos del estado de ánimo de manía o hipomanía y depresión y se expresan como episodios recurrentes de cambios en los niveles de energía y el comportamiento. Los síntomas cognitivos, especialmente el tiempo de reacción alterado, la memoria verbal y visual y la función ejecutiva, son altamente prevalentes en los pacientes y contribuyen a la discapacidad.

Tradicionalmente, los trastornos bipolares se han clasificado como parte del espectro de las psicosis (especialmente como parte del extremo más grave del espectro, que corresponde al concepto clásico de psicosis maníaco-depresiva) o como un trastorno del estado de ánimo (un trastorno afectivo), potencialmente como un continuo desde la depresión unipolar hasta la enfermedad bipolar.

El Manual Diagnóstico y Estadístico de los trastornos mentales, quinta edición (DSM-5) creó una categoría para "Trastornos bipolares y relacionados"; por tanto, los trastornos bipolares no se clasifican ni en trastornos psicóticos ni en trastornos afectivos. Sin embargo, el trastorno bipolar se clasifica en el bloque de trastornos del estado de ánimo en la Clasificación Internacional de Enfermedades, décima revisión (CIE-10).

En el DSM-5, los trastornos bipolares se subclasifican como trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, ciclotimia y categorías residuales de formas atípicas que no encajan en los subtipos antes mencionados. Esta subclasificación depende de la severidad y duración de los episodios maníacos (o hipomaníacos) y depresivos.

Durante los episodios maníacos, hiperactividad, aumento de la autoestima, grandiosidad, reducción de la necesidad de sueño, estado de ánimo y comportamiento expansivo y psicótico son los síntomas son comunes, mientras que durante los episodios depresivos, la disminución de la energía, la tristeza, el aislamiento social, la hipersomnia y la baja autoestima son las características cardinales.

La psicosis también puede ocurrir durante episodios depresivos, pero ocurre con mayor frecuencia durante la manía. La hipomanía es una forma de manía más leve y breve, y los individuos con hipomanía tienen un juicio relativamente intacto. A menudo, los episodios agudos de alteraciones del estado de ánimo pueden incluir síntomas en ambos polos (es decir, síntomas mixtos).

Los pacientes con trastornos bipolares pueden lograr una remisión completa y tener períodos libres de síntomas, durante los cuales se supone que el trastorno está latente, con gestión óptima. Sin embargo, en muchos casos, los síntomas residuales y subumbrales persisten de manera generalizada, lo que dificulta la recuperación funcional, especialmente después del segundo, tercer episodio y siguientes. El manejo implica tratamientos farmacológicos y no farmacológicos para las fases agudas de los episodios maníacos (o hipomaníacos) y depresivos y terapia a largo plazo para prevenir la recurrencia del episodio.

Epidemiología

Los trastornos bipolares afectan a > 1% de la población mundial. La prevalencia estimada de por vida es del 0,6% para el trastorno bipolar I, del 0,4% para el trastorno bipolar II, del 1,4% para las manifestaciones por debajo del umbral de los trastornos bipolares y del 2,4% para el espectro bipolar más amplio de los trastornos bipolares. La prevalencia del trastorno bipolar I es similar en hombres y mujeres, pero el trastorno bipolar II es más común en mujeres.

Los trastornos bipolares comienzan en la juventud, con una edad media de aparición de ~ 20 años. Una edad de inicio más temprana se ha asociado con una mayor comorbilidad y un inicio a partir de la depresión. El diagnóstico y el tratamiento suelen comenzar en la edad adulta. Sin embargo, en algunos estudios se ha demostrado un retraso de 5 años en el diagnóstico desde el inicio de los síntomas, aunque se han reportado datos variables.

Además, el tiempo de diagnóstico es mayor en pacientes con comorbilidades y polaridad de inicio depresivo. Es importante destacar que la duración de la enfermedad no tratada (es decir, el tiempo entre el primer episodio y el tratamiento adecuado) determina el pronóstico, y una mayor duración de la enfermedad no tratada se ha asociado con un mayor número de intentos de suicidio y una mayor duración de la enfermedad.

Comorbilidades

Los trastornos bipolares son comórbidos con otros trastornos psiquiátricos (incluidos los trastornos de ansiedad, los trastornos por uso de sustancias, el trastorno por déficit de atención / hiperactividad y los trastornos de la personalidad), que pueden dificultar el diagnóstico y el tratamiento de los trastornos bipolares; esta comorbilidad también se asocia con peores resultados.

Las comorbilidades no psiquiátricas son igualmente muy prevalentes en pacientes con trastornos bipolares e incluyen síndrome metabólico, diabetes mellitus, osteoporosis y fibromialgia, así como otros trastornos endocrinos y cardiovasculares. En cuanto al síndrome metabólico, los principales impulsores incluyen un estilo de vida poco saludable y el uso de medicamentos antipsicóticos en lugar de la enfermedad en sí misma.

La presencia de trastornos comórbidos se ha asociado a un mayor riesgo de mortalidad prematura en pacientes con trastornos bipolares que en la población general. Además, la obesidad comórbida se asocia con peores resultados de los trastornos bipolares con el tratamiento a base de litio o quetiapina. Un inicio tardío de la manía podría sugerir una comorbilidad médica subyacente.

Suicidio

Entre los trastornos afectivos, los trastornos bipolares tienen la tasa de suicidio más alta, que es hasta 20 veces mayor que la tasa entre la población general. Aproximadamente entre un tercio y la mitad de los pacientes con trastornos bipolares intentarán suicidarse al menos una vez, y alrededor del 15-20% de los intentos de suicidio son letales.

Los factores de riesgo para los intentos de suicidio incluyen una edad más temprana de inicio, sexo femenino, polaridad depresiva, ansiedad, abuso de sustancias y comorbilidad de trastornos de la personalidad; los factores de riesgo de suicidio consumado incluyen antecedentes familiares de suicidio de primer grado y sexo masculino.

El riesgo de suicidio es mayor en los pacientes no tratados que en los tratados con fármacos antiepilépticos.

Mecanismos / fisiopatología

Genética

Los trastornos bipolares son trastornos genéticamente complejos con una génesis multifactorial: tanto factores genéticos, como variantes comunes y raras, como factores ambientales contribuyen a su etiología. Se estima que la heredabilidad de los trastornos bipolares es de hasta el 85%, que es una de las estimaciones más altas para los trastornos psiquiátricos, aunque se cree que un modelo multifactorial de interacción gen-ambiente se ajusta mejor a este trastorno.

Aunque los primeros estudios de asociación se centraron en genes candidatos, los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) han evaluado un gran número de variantes comunes (polimorfismos de un solo nucleótido) en todo el genoma en busca de asociaciones con enfermedades. Estos GWAS han producido hallazgos robustos y reproducibles largamente esperados.

Hasta el momento, se han detectado asociaciones genéticas significativas en 18 regiones del genoma, muchas de las cuales se han replicado. Como los alelos asociados tienen efectos pequeños (con OR <1,3), se necesitan muestras de casos y controles muy grandes para validar estos hallazgos. A medida que los tamaños de las muestras continúan aumentando, en particular a través de la formación de grandes consorcios internacionales (como el Consortium on Lithium Genetics), se esperan hallazgos más sólidos.

Los primeros análisis de vías han sugerido funciones importantes para la transmisión de señales de calcio, el sistema glutamatérgico, la regulación hormonal, los microARN y las vías de histonas e inmunes, aunque estos datos son preliminares. Curiosamente, hace varias décadas se sugirió que la señalización del calcio intracelular tiene un papel en la fisiopatología de los trastornos bipolares.

Dos décadas de intensa investigación genética sobre los trastornos bipolares se han centrado en mejorar nuestra comprensión de la etiología y cómo los trastornos se superponen con otros trastornos mentales como la esquizofrenia o el trastorno depresivo mayor. En la actualidad, las variantes genéticas que se han asociado con los trastornos bipolares no se pueden utilizar para predecir el riesgo individual, el curso de los trastornos o los efectos de la medicación. Además, la naturaleza poligénica de estos trastornos hace poco probable que en el futuro sea posible una predicción determinista.

Teniendo en cuenta los estudios en curso, especulamos que se identificarán ~ 100 loci de GWAS para los trastornos bipolares y el trastorno depresivo mayor combinados, lo que reducirá la brecha entre estas condiciones y la esquizofrenia, para la cual se han identificado> 100 loci.

Los GWAS se complementan con estudios de CNV y enfoques de secuenciación de próxima generación y, en conjunto, los datos de estos estudios deberían mejorar nuestra comprensión de las vías y los mecanismos que subyacen a los trastornos bipolares y rasgos relacionados. Además, estos datos podrían impulsar el desarrollo de nuevos objetivos farmacológicos o conducir a ensayos innovadores de reutilización de fármacos.

Factores de riesgo ambientales y médicos

Aunque los trastornos bipolares tienen una alta heredabilidad, también deben tenerse en cuenta los factores ambientales que pueden modificar la aparición y el curso de los trastornos.

En general, la literatura sobre el papel de los factores ambientales en los trastornos bipolares es limitada, aunque se han identificado varios factores ambientales.

Por ejemplo, los factores de riesgo perinatal como el parto por cesárea, la infección por influenza materna, el tabaquismo materno durante el embarazo y la edad paterna alta se han relacionado con el aumento del riesgo de trastornos bipolares.

Los eventos de la vida, particularmente los eventos adversos de la niñez, se han descrito clásicamente como factores de riesgo de trastornos bipolares, así como predictores de un curso más tórpido. El uso indebido de drogas tiene el mismo papel. De hecho, el consumo de cannabis u otras drogas durante la adolescencia podría provocar la aparición temprana de trastornos bipolares y una evolución más grave.

Además, como la mayoría de los pacientes con trastorno bipolar presentan un episodio depresivo, reciben tratamiento con antidepresivos sin estabilizadores del estado de ánimo, que pueden inducir episodios de hipomanía o manía. Por tanto, el uso de antidepresivos podría "desenmascarar" los trastornos bipolares.

Otras terapias que se han asociado con cambios de humor en los trastornos bipolares son los corticosteroides, los andrógenos, la terapia electroconvulsiva (TEC), la isoniazida y la cloroquina. Las afecciones médicas que se han asociado con el riesgo de trastornos bipolares son la esclerosis múltiple, los accidentes cerebrovasculares, el lupus eritematoso sistémico y los trastornos endocrinos (como el síndrome de Cushing y la enfermedad de Addison). De hecho, el hipotiroidismo subumbral se ha asociado estrechamente con los trastornos bipolares de ciclo rápido.

Además, el cambio de estación, en particular de invierno a primavera y de verano a otoño, y el aumento de la exposición a la luz también se han descrito como factores desencadenantes de los trastornos bipolares, así como predictores del curso.

Fisiopatología

El conocimiento de la patogenia y la fisiopatología de los trastornos bipolares ha progresado rápidamente con los avances de las tecnologías moleculares. Históricamente, se pensaba que los trastornos del estado de ánimo eran el resultado de un desequilibrio en los sistemas de neurotransmisores monoamínicos, incluidas las vías serotoninérgicas, noradrenérgica y, en particular, dopaminérgica. Sin embargo, no se ha identificado ninguna disfunción singular en estos sistemas.

Las funciones endócrinas alteradas se han estudiado ampliamente en los trastornos del estado de ánimo, incluido el análisis de los niveles hormonales en sangre y orina y la evaluación de los sistemas neuroendocrinos, en particular el eje hipotalámico-pituitario-tiroideo y el eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal. El rebote temprano de cortisol en la prueba de supresión con dexametasona se ha informado generalmente en enfermedades afectivas.

Los estudios actuales se centran más en la modulación de la plasticidad sináptica y neuronal en regiones del cerebro, como la corteza prefrontal, el hipocampo, la amígdala y otras regiones del límbico. sistema, en el trastorno bipolar.

Otros campos de investigación incluyen los que utilizan células madre pluripotentes inducidas (iPSC) derivadas de pacientes con trastornos bipolares, que se han utilizado para examinar la hiperexcitabilidad en neuronas derivadas de iPSC, o estudios que examinan el posible papel del eje intestino-cerebro.

Dado que el fenotipo central de los trastornos es un cambio de energía bifásico, el seguimiento correspondiente de la desregulación fásica en el estado de ánimo, el sueño y el comportamiento está atrayendo la atención, descrito por primera vez por Kraepelin y recientemente abarcado por el concepto de neuroprogresión.

La neuroprogresión abarca el "recableado" patológico del cerebro que se produce en paralelo al deterioro clínico y neurocognitivo durante el curso de los trastornos bipolares. Varias alteraciones, que incluyen un aumento de la neurodegeneración, apoptosis neuronal, susceptibilidad neurotóxica y neuroplasticidad alterada, que son impulsadas por cambios en las citocinas inflamatorias, corticosteroides, neurotrofinas, generación de energía mitocondrial, estrés oxidativo y neurogénesis, han sido implicadas en la neuroprogresión.

Diagnóstico, cribado y prevención

El trastorno bipolar clásico y fácilmente reconocible es el trastorno bipolar I, que se caracteriza por episodios de manía. Otros trastornos bipolares incluyen el trastorno bipolar II y la ciclotimia.

El diagnóstico de cada trastorno se basa en diferentes conjuntos de conductas y pensamientos, que se dividen de forma un tanto arbitraria según el grado de alteración en estas áreas. Las características adicionales incluyen el desarrollo de síntomas psicóticos.

En general, se utilizan dos conjuntos de criterios de diagnóstico: el DSM-5 de la Asociación Americana de Psiquiatría y el ICD-10 de la OMS4. Se esperan actualizaciones de la CIE-10 (es decir, la CIE-11) en un futuro próximo; por lo tanto, quedan por determinar las diferencias relativas y la utilidad de la CIE-11 y el DSM-5.

Como se mencionó anteriormente, el trastorno bipolar I se caracteriza por episodios de manía. En el DSM-5, el trastorno bipolar I cumplió el doble de los criterios mínimos requeridos para ser reconocido como un trastorno separado, y el diagnóstico del trastorno bipolar I se encontraba entre los trastornos con mayor confiabilidad entre evaluadores en los ensayos de campo.

Diagnóstico de episodio maníaco o hipomaníaco según el DSM - 5

> Manía • La manía se define como un período distinto de un estado de ánimo expansivo o irritable anormal y persistentemente elevado y un aumento anormal y persistente de la actividad o energía dirigida a un objetivo.

El período dura ≥1 semana y está presente durante la mayor parte del día, casi todos los días (o durante cualquier período de tiempo si es necesaria la hospitalización). La alteración del estado de ánimo debe ser lo suficientemente grave como para causar un deterioro marcado en el funcionamiento social u ocupacional o para necesitar hospitalización para evitar daños a sí mismo o a otros, o hay características psicóticas. Además, el episodio no se puede atribuir a los efectos fisiológicos de una sustancia (por ejemplo, una droga de abuso, un medicamento u otro tratamiento) ni a otra afección médica.

Durante el período maníaco, al menos tres de los siguientes síntomas (o al menos cuatro síntomas, si el estado de ánimo es solo irritable) están presentes en un grado significativo y representan un cambio notable del comportamiento habitual:

 Autoestima aumentada o grandiosidad.

• Disminución necesidad de dormir (por ejemplo, sentirse descansado después de solo 3 horas de sueño).

• Más hablador de lo habitual o sentir presión para seguir hablando.

• Vuelo de ideas o experiencia subjetiva de que los pensamientos están 'acelerados'.

 Distracción (es decir, llamar la atención con demasiada facilidad a estímulos externos no importantes o irrelevantes), según lo informado u observado.

• Aumento de la actividad dirigida a un objetivo (ya sea social, en el trabajo, en la escuela o sexualmente) o agitación psicomotora (es decir, actividad sin propósito, no dirigida a un objetivo).

 Participación excesiva en actividades que tienen un alto potencial de consecuencias dolorosas (por ejemplo, participar en juergas de compras desenfrenadas, indiscreciones sexuales o inversiones comerciales tontas).

Hipomanía

La hipomanía se define como se mencionó anteriormente para la manía aunque con un umbral más bajo para síntomas de menor gravedad; es decir, los síntomas no causan impedimentos laborales o sociales. Por definición, los síntomas no son lo suficientemente graves como para requerir hospitalización y no son de naturaleza psicótica.

La duración requerida para cumplir los criterios del episodio es ≥4 días con un cambio observable por otros del funcionamiento habitual. La presentación de síntomas psicóticos durante la hipomanía (aunque no la depresión) clasifica el episodio como maníaco.

Diagnóstico de episodio depresivo mayor según el DSM - 5A

El episodio depresivo mayor, por definición, afecta a varios ámbitos diferentes del comportamiento y el pensamiento humanos. Los síntomas causan malestar clínicamente significativo o deterioro social, ocupacional u otras áreas importantes del funcionamiento, y el episodio no es atribuible a los efectos fisiológicos de una sustancia u otra afección médica.

Durante un episodio depresivo mayor, al menos uno de los síntomas es estado de ánimo depresivo o pérdida de interés o placer, y al menos cinco de los siguientes síntomas están presentes durante el mismo período de 2 semanas y representan un cambio con respecto al funcionamiento anterior:

 Estado de ánimo depresivo la mayor parte del día, casi todos los días, como lo indica un informe subjetivo (por ejemplo, se siente triste, vacío o desesperado) o la observación de otros (por ejemplo, parece lloroso); en niños y adolescentes, el estado de ánimo puede ser irritable.

 Interés o placer notablemente disminuido en todas, o casi todas, las actividades la mayor parte del día, casi todos los días (según lo indique la descripción u observación subjetiva).

 Pérdida de peso significativa cuando no está a dieta, peso aumento (por ejemplo, un cambio de > 5% del peso corporal en 1 mes) o disminución o aumento del apetito casi todos los días; en los niños, se puede considerar no lograr el aumento de peso esperado.

 Insomnio o hipersomnia casi todos los días.

 Agitación o retraso psicomotor casi todos los días (observable por los demás; no simplemente sentimientos subjetivos de inquietud o desaceleración).

 Fatiga o pérdida de energía casi todos los días.

 Sentimientos de inutilidad o culpa excesiva o inapropiada (que puede ser delirante) casi todos los días (y no simplemente auto-reproche o culpa por estar enfermo).

 Disminución de la capacidad para pensar o concentrarse, o indecisión, casi todos los días (como se indica ya sea por relato subjetivo u observación).

 Pensamientos recurrentes de muerte (no solo miedo a morir), ideación suicida recurrente sin un plan específico, un intento de suicidio o un plan específico para cometer suicidio.

Clasificación

> Trastorno bipolar I

El trastorno bipolar I se caracteriza por episodios de manía. En el DSM-5, el trastorno bipolar I cumplió el doble de los criterios mínimos requeridos para ser reconocido como un trastorno separado, y el diagnóstico del trastorno bipolar I fue uno de los trastornos con mayor confiabilidad entre evaluadores en los ensayos de campo.

Trastorno bipolar II

El trastorno bipolar II se caracteriza por al menos un episodio hipomaníaco y un episodio depresivo mayor. Los síntomas no deben deberse al uso de sustancias o medicamentos, ni a otras afecciones psiquiátricas o médicas. El curso de la enfermedad se caracteriza generalmente por períodos sustanciales y a menudo prolongados de depresión y síntomas hipomaníacos periódicos.

Quizás debido a esta carga de depresión, el grado general de deterioro funcional y riesgo de suicidio es aproximadamente el mismo para los pacientes con trastorno bipolar II que para aquellos con trastorno bipolar I. El diagnóstico diferencial del trastorno bipolar II a menudo se complica por el predominio de las características depresivas.

Ciclotimia

La ciclotimia es un diagnóstico de importancia histórica que describe todo, desde el temperamento hasta un pródromo de trastornos bipolares. La ciclotimia se define como la inestabilidad del estado de ánimo durante > 2 años con síntomas hipomaníacos y depresivos que no cumplen los criterios de episodios hipomaníacos o depresivos. Algunos estudios estiman que ≥30% de las personas diagnosticadas con ciclotimia desarrollan un trastorno bipolar, predominantemente trastorno bipolar II.

Manejo clínico

Los trastornos bipolares son muy recurrentes, incluso cuando se diagnostican y tratan correctamente. El tratamiento eficaz de los síntomas depresivos agudos e hipomaníacos o maníacos y la prevención de las recaídas son esenciales de acuerdo con varias pautas internacionales. En consecuencia, el tratamiento de los pacientes con trastornos bipolares implica el tratamiento agudo de los episodios maníacos o hipomaníacos además de la terapia de mantenimiento para prevenir recaídas y episodios posteriores.

El litio fue el primer medicamento aprobado por la FDA de EE. UU. para el tratamiento de la manía aguda y, desde entonces, para adultos, la FDA ha aprobado diez medicamentos para el tratamiento de la manía aguda, tres para el tratamiento de la depresión bipolar y seis para la terapia de mantenimiento.

Tratamiento de la manía aguda

La terapia farmacológica es el tratamiento fundamental para la manía aguda, aunque se pueden utilizar tratamientos no farmacológicos en pacientes con manía severa y resistente al tratamiento. El tratamiento de la hipomanía apenas se ha abordado y se han asumido enfoques farmacológicos para la manía.

Las diferencias en la eficacia informada de las terapias aprobadas por la FDA para el tratamiento de la manía en adultos son pequeñas, especialmente sobre la base de datos de estudios comparativos directos, aunque algunos metanálisis de redes de tratamientos múltiples han sugerido una eficacia más fuerte de algunas terapias. Por el contrario, el perfil de efectos adversos de las terapias para la manía es muy variable.

Un metaanálisis más reciente respalda que cuando un paciente no responde después de 1 a 2 semanas, se debe considerar un medicamento diferente. La combinación de un estabilizador del estado de ánimo y un antipsicótico, especialmente para enfermedades más graves, puede ser una mejor opción que cualquiera de los medicamentos solos.

A pesar de que varios antipsicóticos han demostrado ser superiores al placebo para reducir los síntomas maníacos (como el haloperidol y la paliperidona en monoterapia), ninguno ha sido aprobado para esta indicación. Varias otras terapias investigadas, como la lamotrigina, eslicarbazepina y topiramato en monoterapia o la combinación de gabapentina y estabilizador del estado de ánimo, no fueron superiores al placebo.

Otras clases de fármacos, incluidos los AINE (celecoxib), los agonistas de la dopamina (bromocriptina), los inhibidores de la proteína quinasa C (tamoxifeno) y los inhibidores de la xantina oxidasa (alopurinol), también se han estudiado en la manía aguda como monoterapia o terapia complementaria. El tamaño de la muestra de esos estudios fue pequeño, y los resultados en general no fueron concluyentes.

La terapia cognitiva (TC) como monoterapia o como terapia complementaria a los tratamientos farmacológicos también puede usarse para el tratamiento de la manía aguda, especialmente en pacientes con manía refractaria o con comportamiento agresivo / o psicosis.

Tratamientos para la depresión aguda

Aunque los pacientes con trastornos bipolares pasan más tiempo en depresión que en manía o hipomanía, pocos estudios se centran en la depresión, y la FDA ha aprobado solo tres medicamentos, todos antipsicóticos, para la depresión bipolar. Los pacientes con depresión son más sensibles, pero menos tolerantes, a los tratamientos farmacológicos, especialmente a los antipsicóticos, que durante la manía.

En consecuencia, en pacientes con depresión podría ser necesario una dosis inicial más baja y una titulación más lenta. Además, las anomalías metabólicas inducidas por antipsicóticos se han convertido en una preocupación importante, y el seguimiento de los cambios de peso y los perfiles metabólicos en cada visita de atención médica debe ser una rutina.

En particular, el aumento de peso a corto plazo no puede predecir con precisión el aumento de peso a largo plazo y el cambio de peso autoinformado no es confiable. Dado el número limitado de medicamentos aprobados para la depresión bipolar, es común el uso no autorizado de terapias o la terapia combinatoria.

En este contexto, algunos tratamientos, incluidos los anticonvulsivos (como divalproato y lamotrigina), la monoterapia con olanzapina y la terapia combinada de litio y lamotrigina, fueron superiores al placebo para reducir la gravedad de los síntomas depresivos en pacientes con trastornos bipolares.

Además, la terapia combinada de quetiapina-lamotrigina fue superior a la quetiapina sola. La lurasidona, que está aprobada por la FDA para el tratamiento de la depresión bipolar en adultos, ha mostrado resultados convincentes en la depresión aguda en ensayos en niños y adolescentes con trastornos bipolares.

Los tratamientos no farmacológicos para la depresión bipolar incluyen TEC, estimulación magnética transcraneal repetitiva, estimulación cerebral profunda, estimulación del nervio vago, intervenciones en el estilo de vida y psicoterapias.

Tratamiento de mantenimiento

Considerando la naturaleza recurrente y crónica de los trastornos bipolares, el manejo óptimo a largo plazo requiere una estrategia preventiva que incluya tratamientos farmacológicos, terapias psicológicas y enfoques de estilo de vida poco después de su aparición.

La farmacoterapia (más comúnmente un estabilizador del estado de ánimo solo o en combinación con un antipsicótico o un antidepresivo) además de las intervenciones psicosociales personalizadas puede disminuir el riesgo de recaída, mejorar la adherencia al tratamiento y reducir el número y la duración de las hospitalizaciones.

A pesar de la eficacia del litio, este fármaco se ha asociado con una disminución de la función renal y el desarrollo de hipotiroidismo e hipercalcemia después de un uso prolongado.

El tratamiento de mantenimiento farmacológico debe estar alineado con la polaridad predominante del paciente, que se define como el polo en el que un paciente tiene al menos el doble de episodios que en el otro polo. Sin embargo, la polaridad no se observa en todos los pacientes. La polaridad predominante tiene valor pronóstico e implicaciones clínicas y terapéuticas.

El índice de polaridad es una métrica utilizada para clasificar las terapias de mantenimiento y categoriza las terapias como aquellas con un perfil profiláctico antimaníaco predominante y aquellas con un perfil profiláctico antidepresivo.

Por ejemplo, los pacientes con una polaridad predominante depresiva (principalmente aquellos con trastorno bipolar II) pueden tener una mejor respuesta a lamotrigina y es más probable que requieran antidepresivos adyuvantes.

Por el contrario, los pacientes con una polaridad predominantemente maníaca (principalmente aquellos con trastorno bipolar I) tienen una mejor respuesta a los antipsicóticos atípicos como la risperidona. La quetiapina y el litio tienen un índice de polaridad más cercano a 1, lo que refleja una eficacia casi igual en la prevención de episodios maníacos y depresivos.

Actualmente no se dispone de tratamientos clínicamente disponibles para la disfunción cognitiva en pacientes con trastornos bipolares, aunque la evidencia preliminar apunta a la superioridad potencial del litio en comparación con otras alternativas.

Se han estudiado varios tratamientos candidatos, que incluyen eritropoyetina, mifepristona, N-acetilcisteína, terapia de remediación cognitiva y lurasidona, que han mostrado efectos beneficiosos, principalmente para el tratamiento del deterioro cognitivo.

Los tratamientos dirigidos a las deficiencias cognitivas y funcionales podrían mejorar la calidad de vida de los pacientes con trastornos bipolares al mejorar el rendimiento académico, la capacidad laboral y las relaciones sociales, y son un enfoque estratégico importante para la próxima década.

Nuevas terapias y tratamiento personalizado

Se esperan mejoras en nuestra comprensión de la fisiopatología de los trastornos bipolares, lo que debería conducir a un diagnóstico más preciso y tratamientos mejorados. El paradigma tradicional de los ensayos controlados con placebo y aleatorizados debe ser desafiado si queremos avanzar hacia una psiquiatría de precisión. Este progreso requiere mejorar nuestra capacidad para definir una condición a través de la psicopatología molecular y biomarcadores específicos; actualmente, la mayoría de los biomarcadores disponibles son correlatos aproximados de estrés sistémico o daño cerebral crónico.

En las próximas décadas, se prestará más atención a las complicaciones de la enfermedad bipolar, incluidas las comorbilidades (diabetes mellitus, osteoporosis, síndrome metabólico e hipertensión), suicidio y deterioro cognitivo. Se pueden diseñar nuevos tratamientos basados en paradigmas químicos, físicos y psicológicos para abordar dimensiones específicas de la enfermedad.

De los fármacos en cartera actual, el 50% se derivan de terapias actualmente disponibles que se basan en dianas tradicionales, como antagonistas de los receptores de dopamina y serotonina o inhibición del transporte de monoaminas, entre otros. Las formulaciones de acción prolongada de los fármacos actualmente disponibles se infrautilizan actualmente en el trastorno bipolar I con polaridad predominantemente maníaca.

Sin embargo, se están aplicando algunos enfoques innovadores, como los medicamentos que actúan a través de las vías glutamatérgicas, como la ketamina, la esketamina y el rapastinel, algunos de los cuales se encuentran en ensayos clínicos en etapas posteriores para el tratamiento de la depresión bipolar.

Estos fármacos podrían proporcionar un alivio rápido a la depresión bipolar y el suicidio y, en última instancia, podrían cambiar nuestro enfoque para el tratamiento de la depresión bipolar, aunque aún no se han establecido los riesgos de dependencia, otros efectos adversos y la efectividad a largo plazo. Por último, también se están estudiando nuevas técnicas de estimulación cerebral que podrían mejorar el tratamiento de casos difíciles.

Finalmente, la prevención de los trastornos bipolares será fundamental, incluida la prevención primaria mediante la promoción de hábitos físicos y emocionales saludables, el aumento de la reserva cognitiva, el manejo del estrés y las nuevas políticas de uso de sustancias.

Paralelamente, una mejor comprensión de los mecanismos subyacentes a la regulación de las emociones, la maduración y la función cerebral en individuos sanos ayudará a identificar circuitos y vías específicos como objetivos para nuevos enfoques terapéuticos.