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En este ensayo clínico aleatorizado cruzado, las pacientes con TAG exhibieron hipersensibilidad a la estimulación adrenérgica, así como una mayor sensación interoceptiva y una aplanamiento de la actividad de la corteza prefrontal ventromedial en comparación con las participantes sanas.

Adam R. Teed, PhD; Justin S. Feinstein, PhD; Maria Puhl, PhD; et al Fu

Disfunción autonómica e interocepción | 

Ansiedad e hiperactividad autonómica

Asociación del trastorno de ansiedad generalizada con hipersensibilidad autonómica e hipoactividad de la corteza prefrontal ventromedial durante la estimulación adrenérgica periférica
 
 

 

Puntos clave

Pregunta  

¿Las personas con trastorno de ansiedad generalizada (TAG) muestran respuestas fisiológicas, perceptivas o neurales anormales durante la estimulación β-adrenérgica periférica que pueden indicar una disfunción interoceptiva?

Hallazgos  

En este ensayo clínico aleatorizado cruzado, las pacientes con TAG exhibieron hipersensibilidad a la estimulación adrenérgica, así como una mayor sensación interoceptiva y una aplanamiento de la actividad de la corteza prefrontal ventromedial en comparación con las participantes sanas.

Significado  

Este estudio proporciona evidencia de las contribuciones disfuncionales del sistema nervioso autónomo y central a la fisiopatología del GAD y sugiere que la corteza prefrontal ventromedial puede ser un objetivo de tratamiento.

Importancia  

La estimulación β-adrenérgica provoca palpitaciones cardíacas y disnea, características clave de la ansiedad aguda y la activación simpática; sin embargo, ningún estudio de neuroimagen ha examinado cómo la modulación farmacológica de las señales interoceptivas se asocia con neurocircuitos relacionados con el miedo en personas con trastorno de ansiedad generalizada (TAG).

Usando un desafío similar a la adrenalina durante las imágenes cerebrales, descubrimos que la comunicación anormal entre el corazón y el cerebro contribuye a aumentar el miedo en mujeres con trastorno de ansiedad generalizada

Introducción

El trastorno de ansiedad generalizada (TAG), la manifestación clínica más común de la ansiedad, se caracteriza por una ansiedad y una preocupación excesivas e incontrolables que persisten durante al menos 6 meses.

Los pacientes con TAG frecuentemente muestran resistencia a la farmacoterapia y la psicoterapia, lo que lo convierte en uno de los trastornos de ansiedad más difíciles de tratar.

El trastorno de ansiedad generalizada afecta a casi el doble de mujeres que hombres, y comorbilidades con depresión, uso de sustancias y otros los trastornos de ansiedad son comunes. Las personas con TAG a menudo experimentan síntomas de hiperexcitación, que incluyen inquietud, sensación de nerviosismo o nerviosismo, tensión muscular e insomnio.

Los pacientes con TAG también buscan una evaluación cardiológica para detectar síntomas de excitación autonómica al mismo tiempo como aquellos con trastorno de pánico, pero tales síntomas (por ejemplo, frecuencia cardíaca acelerada [FC], dificultad para respirar y sudoración) no se correlacionan consistentemente con los índices autonómicos periféricos en estudios ambulatorios.

En consecuencia, su percepción de excitación fisiológica a menudo es no coincide con su estado fisiológico real, lo que sugiere que la disfunción interoceptiva es un rasgo característico del trastorno. Identificar sub Los estratos de esta disfunción que están involucrados en los procesos modificadores de la enfermedad podrían proporcionar nuevos objetivos para los tratamientos que pueden ayudar a superar los altos niveles de recaída ansiosa y resistencia a los tratamientos existentes.

Objetivo  

Examinar el circuito neural que subyace a la excitación autonómica inducida a través del isoproterenol, un agonista β-adrenérgico periférico de acción rápida similar a la adrenalina.

Diseño, entorno y participantes  

Este ensayo clínico aleatorio cruzado de 58 mujeres con datos sin artefactos se llevó a cabo del 1 de enero de 2017 al 31 de noviembre de 2019 en el Instituto Laureate para la Investigación del Cerebro en Tulsa, Oklahoma.

Exposiciones  

Se utilizaron imágenes de resonancia magnética funcional para evaluar las respuestas neuronales durante infusiones en bolo intravenosas aleatorias de isoproterenol (0,5 y 2,0 μg) y solución salina, cada una administrada dos veces de manera doble ciego.

Principales resultados y medidas  

Respuestas dependientes del nivel de oxígeno en sangre en todo el cerebro durante la administración de isoproterenol en pacientes con GAD frente a comparadores sanos. Las respuestas cardíacas y respiratorias, así como la conciencia interoceptiva y la ansiedad, también se midieron durante el protocolo de infusión.

Resultados  

De las 58 mujeres participantes del estudio, 29 tenían TAG (edad media [DE], 26,9 [6,8] años) y 29 eran comparadores sanos emparejados (edad media [DE], 24,4 [5,0] años).

Durante la dosis de 0,5 μg de isoproterenol, el grupo GAD mostró respuestas de frecuencia cardíaca más altas ( b  = 5,34; IC del 95 %, 2,06-8,61; P  = 0,002), índices de intensidad más altos de las sensaciones cardiorrespiratorias ( b  = 8,38; IC del 95 % , 2,05-14,71; p  = 0,01), niveles más altos de ansiedad autoinformada ( b  = 1,04; IC del 95 %, 0,33-1,76; p  = 0,005) y una hipoactivación significativa en la corteza prefrontal ventromedial (vmPFC) que fue evidente a lo largo de la respuesta máxima (Cohen d  = 1.55; P < .001) y períodos de recuperación temprana (Cohen d  = 1.52; P  < .001).

El análisis correlacional de los índices fisiológicos y subjetivos y el porcentaje de cambio de señal extraído durante la dosis de 0,5 μg reveló que la hipoactivación de la vmPFC estaba inversamente correlacionada con la frecuencia cardíaca ( r 56  = −0,51, P ajustada  = 0,001) y la intensidad retrospectiva de ambos latidos cardíacos ( r 56  = −0,50, p ajustada  = 0,002) y sensaciones respiratorias ( r 56  = −0,44, p ajustada  = 0,01).

La hipoactivación de la corteza prefrontal ventromedial se correlacionó inversamente con las calificaciones de marcación continua en un nivel de tendencia ( r 56 = −0,38, p ajustada  = 0,051), mientras que la ansiedad ( r 56  = −0,28, p ajustada  = 0,27) y la dosis cronotrópica 25 ( r 56  = −0,14, p ajustada  = 0,72) no mostraron tal asociación.


A, Se observó un aumento de la actividad localizado dentro de los grupos bilaterales de la corteza insular ventral en todos los participantes a través de un análisis de cerebro completo en forma de vóxel durante la época del efecto máximo de la infusión de isoproterenol de 2,0 μg. B, No se encontraron diferencias significativas entre los grupos dentro de los grupos de la corteza insular ventral en cada dosis. La infusión de 2,0 μg provocó una respuesta de la ínsula significativamente mayor que la solución salina y la infusión de 0,5 μg. Los grupos identificados a 2,0 μg se usaron como máscaras para extraer el cambio de señal para cada dosis y las infusiones de solución salina se basaron en estudios previos 18 , 24 en los que la dosis de 2,0 μg demostró ser sensible para provocar la actividad de la ínsula en individuos sanos. C, Cohen dtamaños del efecto al comparar cada dosis de isoproterenol con solución salina. Las barras de error indican SEM. GAD indica trastorno de ansiedad generalizada; HC, comparador saludable.


Discusión

Utilizamos la estimulación β-adrenérgica periférica con isoproterenol para evaluar las respuestas fisiológicas, subjetivas y neurales durante la IRMf en mujeres con TAG en comparación con controles sanos (HG). Como era de esperar, esta manipulación provocó aumentos dependientes de la dosis en los parámetros cardiorrespiratorios en todos los participantes.

Sin embargo, el grupo GAD mostró hipersensibilidad a la dosis más baja de isoproterenol en todas las modalidades de respuesta. Específicamente, durante la ventana máxima de la dosis de 0,5 μg, el grupo GAD demostró elevaciones significativas en la frecuencia cardíaca y también informó sensaciones cardiorrespiratorias significativamente más intensas durante esta dosis y significativamente más ansiedad que los HC durante ambas dosis.

Los análisis de IRMf de todo el cerebro revelaron diferencias significativas entre los grupos solo durante la infusión de 0,5 μg, con el grupo GAD exhibiendo hipoactivación bilateral de vmPFC a lo largo de las épocas pico y de recuperación temprana e hipoactivación de la corteza parietal inferior izquierda durante la época pico en comparación con los HC.

Es de destacar que las diferencias de activación de vmPFC se correlacionaron de moderada a fuertemente con la FC y el autoinforme cardiorrespiratorio durante la infusión de 0,5 μg. La falta de diferencias grupales en las respuestas fisiológicas o neurales a la solución salina oa la infusión de 2,0 μg resaltó la sensibilidad del grupo GAD a las señales de excitación simpática durante niveles más bajos de estimulación adrenérgica.


Conclusiones y relevancia  

En este ensayo clínico aleatorizado cruzado, las mujeres con GAD exhibieron hipersensibilidad autonómica durante niveles bajos de estimulación adrenérgica caracterizada por frecuencia cardíaca elevada, mayor conciencia interoceptiva, mayor ansiedad y una respuesta neural aplanada localizada en el vmPFC.

Estos hallazgos respaldan la noción de que la hiperexcitación autonómica puede estar asociada con disfunciones reguladoras en el vmPFC, lo que podría servir como un objetivo de tratamiento para ayudar a los pacientes con TAG a evaluar y regular de manera más adecuada las señales de activación simpática.