Espectro clínico de la enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la causa más común de deterioro cognitivo o demencia en personas >65 años y, con el aumento de la longevidad, una pandemia de deterioro cognitivo leve (DCL), EA y demencia relacionada con la EA (DREA). Los cambios histopatológicos relacionados con la EA suelen coexistir con ≥1 patologías, particularmente la lesión cerebral vascular isquémica y la enfermedad difusa por cuerpos de Lewy.

La detección oportuna, el diagnóstico preciso y el manejo adecuado de estas entidades son imperativas.

Con demasiada frecuencia, los síntomas no se diagnostican, o se interpretan erróneamente, o se descartan e ignoran, lo que provoca retrasos angustiantes, costosos y en potencia, dañinos, al no recibir la atención adecuada.

Los síndromes clínicos de la EA, los síndromes cognitivo-conductuales (SCC) presuntamente debidos a la EA, son heterogéneos, en particular en individuos ≤65 años. El DCL y la demencia de la EA se pueden diagnosticar con precisión mediante una evaluación integral que comprende biomarcadores patológicos de EA (líquido cefalorraquídeo [LCR] y PET amiloide).

Sin embargo, hoy en día, el uso clínico de esos biomarcadores para la EA no permite incluir o excluir la patología de la EA en individuos sintomáticos. Estas pruebas se reservan para síndromes atípicos, rápidamente progresivos o de inicio temprano o, cuando la evaluación integral no es concluyente.

En los casos atípicos se puede tener un enfoque personalizado en lo referente a la historia, examen, pruebas de laboratorio y neuroimágenes, que pueden proporcionar un diagnóstico muy confiable. Ningún biomarcador, prueba o puntaje. por sí solos. pueden proporcionar el diagnóstico clínico, el que requiere la caracterización de los síntomas y del nivel de deterioro.

Epidemiología, factores de riesgo, genética y neuropatología

En todo el mundo, la prevalencia de la demencia atribuida principalmente a la EA o la EA mixta va en aumento. La prevalencia de la demencia de la EA se duplica cada 5 años, entre los 65 y los 85 años.

La EA es una enfermedad provocada por una proteinopatía que genera una enfermedad generalizada pero regionalmente específica, con un patrón de placas de ß-amiloide (Aß) difusas y neuríticas intraparenquimatosas y ovillos intracitoplasmáticos (inicialmente), que luego se hacen extracelulares, neurofibrilares, con pérdida de las sinapsis neuronales y gliosis.

Los ovillos neurofibrilares son depósitos intracelulares (luego extracelulares) de proteína tau hiperfosforilada, una proteína estabilizadora de los microtúbulos. La vía de la EA que conduce a las etapas clínicas del DCL o la demencia comienza décadas antes de la aparición de los síntomas.

El nuevo marco biológico de la EA y el modelo de biomarcadores de EA patológicos de Jack y col. conceptualizan una secuencia progresiva de alteraciones bioquímicas, neurofisiológicas y neuroanatómicas mensurables que se pueden detectar años antes del deterioro cognitivo psicométrico y clínicamente manifiesto, del comportamiento y el funcionamiento.

La neuropatología típica de la EA comienza y se propaga en un patrón consistente. El hallazgo histopatológico de ovillos se correlaciona mejor con los síntomas. En la etapa de demencia, muchos pacientes con EA tienen microhemorragias corticales o cortico-subcorticales debidas a vasculopatía relacionada con angiopatía amiloide cerebral y filtración. En el 15% al 20% de los pacientes, la microdeposición de hemosiderina proveniente de las microhemorragias se ve en las secuencias eco de gradiente o en las secuencias ponderadas de susceptibilidad.

La genética y la causa de la EA son complejas y no se conocen por completo. El riesgo de EA atribuible a factores genéticos se estima en un 70%. La EA autosómica dominante familiar es rara (<1%), suele manifestarse en la EA de inicio temprano (<65 años; <4% de la EA), y está causada por mutaciones en la proteína presenilina 1, precursora del amiloide o presenilina 2.

En la forma más común de EA, la EA esporádica de aparición tardía, son muchas las variaciones genéticas que contribuyen al aumento o reducción del riesgo, habiéndose identificado más de 20. El principal gen de riesgo o susceptibilidad EA esporádica implica la apolipoproteína E (APOE). Los alelos APOE-ε4 se asocian con la deposición acelerada de Aß, inicio más temprano y mayor riesgo de desarrollar síntomas de EA.

La causa de EA sigue siendo controvertida. Los modelos predominantes postulan un papel central de la acumulación de formas neurotóxicas sinápticas, de Aß, que induce cascadas inflamatorias y microgliales, amplias anomalías iónicas y de neurotransmisores, disfunción mitocondrial, estrés oxidativo e hiperfosforilación de la proteína tau, estabilizadora de los microtúbulos y la formación de ovillos.

Los procesos mediados por tau causan mayor disfunción sináptica y neuronal y destrucción, lo que conduce a una disfunción cortical. Otros modelos postulan que la lesión microvascular inclina la balanza a favor de la acumulación de Aß tóxica.

Síntomas

> Características clínicas

Los síntomas pueden ser muy heterogéneos, en particular con respecto a su desarrollo, progresión y deterioro clínico. Los criterios clínicos reconocen variantes de la EA como la EA atípica. En 2011, los criterios para la EA del National Institute on Aging y la Alzheimer Association (NIA-AA) reconocen las presentaciones de EA no amnésicas, caracterizadas por disfunción del lenguaje, visuoespacial y ejecutiva.

En el DCL, cuando la función y el comportamiento diarios no están significativamente afectados, las presentaciones más típicas de la EA son amnésicas (DCL con amnesia mono o multidominio). En más del 90%, el DCL amnésico se asocia en con la patología subyacente de la EA. Este tipo de deterioro aumenta significativamente el riesgo de progresión anual a la demencia.

Los biomarcadores negativos versus uno o más biomarcadores de patología de EA (patrón de EA en el LCR, carga amiloide α en la PET amiloide) o biomarcadores de neurodegeneración (por ej., patrón de EA en la RNM estructural o fluorodesoxiglucosa [FDG]-PET; niveles elevados de tau y fosfo-tau en el LCR) tiene un riesgo relativo de progresión de 2 a 3 a la demencia (8% vs. 17% -22% por año).

> Características clínicas de la enfermedad de Alzheimer: síntomas y signos.

Los individuos con demencia de la EA muy leve o leve manifiestan cambios variables pero significativos y/o deficiencias leves a moderadas en múltiples funciones cognitivas, funcionales y conductuales. Los patrones de cambio pueden superponerse, pero no son parte del envejecimiento cognitivo normal. En éste, las personas suelen conservar sus personalidades e intereses de larga data, incluyendo sus niveles de iniciativa, motivación, sociabilidad, empatía, afecto y comportamiento. Los cambios en la EA no son sinónimo de vejez.

En retrospectiva, algunos de los primeros síntomas se manifiestan años antes del diagnóstico clínico de demencia, incluidos los cambios de humor, ansiedad y sueño. El aumento de la ansiedad, los síntomas depresivos, la apatía y la abstinencia son muy prevalentes en las etapas preclínicas o tempranas de la EA.

La aparición de síntomas en etapas posteriores, como alteración del juicio, desorientación y confusión; cambios importantes de comportamiento, como agresión y agitación y, síntomas neuropsiquiátricos, como delirios y alucinaciones, pueden pasar desapercibidos y ser subtratados hasta el momento del diagnóstico. El primer paso para un cuidado eficaz es el reconocimiento de los síntomas o signos de alerta temprana y la evaluación adecuada.

Diagnóstico

El primer pilar de la atención adecuada es un diagnóstico preciso y oportuno. La demencia de la EA sigue siendo un diagnóstico clínico.

De las  personas ≥70 años, el 20% al 40% que no tienen deterioro cognitivo tienen evidencia de patología de EA en los biomarcadores o la autopsia; por lo tanto, en la EA, en presencia de síntomas, los hallazgos histopatológicos no son suficientes para el diagnóstico. Los 3 criterios clínicos principales son los de la NIA-AA de 2011, el International Working Group de 2010 y, la 5ª edición de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders.

El nuevo marco de investigación de NIA-AA de 2018 separa los síntomas o fenotipos de la EA del proceso histopatológico.  Para ser usada en la investigación, la EA se define en términos puramente biopatológicos, considerando los biomarcadores de amiloide, tau y los criterios de neurodegeneración (ATN), que ayudan a definir las etapas de la enfermedad. El deterioro a nivel de demencia requiere síntomas cognitivos o conductuales "de magnitud suficiente para interferir con las actividades laborales habituales o de la vida diaria".

El diagnóstico de DCL es una cuestión de “criterio clínico de un médico calificado” con respecto a la presencia de deterioro cognitivo sin "Interferencia significativa en la capacidad para funcionar en el trabajo o en las actividades diarias habituales" y debe ser individualizado para el paciente, considerando las circunstancias particulares del paciente y el nivel premórbido de la función y el desempeño, apreciado durante la entrevista clínica con el paciente y el informante. En 2011, la NIA-AA reconocía las siguientes categorías de demencia de la EA:

1. Probable demencia por EA

2. Posible demencia por EA

3. Demencia de EA probable o posible con evidencia de la fisiopatología del proceso de EA.

Esta última categoría estaba destinada a la investigación, pero recientemente ha sido reemplazada para el nuevo marco de investigación, por la clasificación ATN. El diagnóstico de posible demencia por EA se realiza cuando el individuo tiene una evolución atípica o una presentación etiológicamente mixta.

> Evaluación de la enfermedad de Alzheimer: antecedentes, examen y pruebas de evaluación cognitiva

De acuerdo a la guía nacional multidisciplinaria preliminar recientemente desarrollada en E. UU. la sospecha de EA o demencias relacionadas debe desencadenar un proceso de evaluación basado en la Guía de la Buena Práctica clínica en Alzheimer para la Evaluación del Síndrome  de Comportamiento cognitivo Neurodegenerativo, EA y otras demencias (Association Best Clinical Practice Guidelines for the Alzheimer Evaluation of Neurodegenerative Cognitive Behavioral Syndromes, Alzheimer’s disease and Dementias).

En esta evaluación intervienen el paciente y un informante (pareja o cuidador). Se utiliza un proceso de 3 pasos:

1) Identificar y clasificar el nivel general de deterioro (DCL, trastorno neurocognitivo leve, demencia o trastorno neurocognitivo mayor).

2) Definir el síndrome cognitivo conductual (SCC).

3) Establecer las causas probables (enfermedades o condiciones que causan síndrome cognitivo conductual) utilizando un enfoque de pruebas de varios niveles, estructurado e individualizado (por ej., evaluaciones, pruebas de laboratorio y neuroimágenes).

La disminución de la capacidad cognitiva puede afectar negativamente la capacidad de los pacientes para administrar sus medicamentos y seguir las recomendaciones médicas. Los médicos deben tener un elevado índice de sospecha de los cambios cognitivos, funcionales o del comportamiento, y los signos de alarma en pacientes mayores.

El deterioro cognitivo demencial subclínico debe considerarse como una causa o contribuyente en pacientes mayores con descompensación creciente de una condición médica crónica estable y bien manejada (por ej. , diabetes, hipertensión y otros); aparición de confusión reciente; delirio (en el contexto de una enfermedad médica, medicamentos o cirugía); pérdida de peso; fracaso para prosperar; ansiedad; retraimiento social o apatía; síntomas depresivos y conductuales (agitación, cambios de personalidad, acaparamiento, delirios); síntomas de presíncope o síncope, ataque isquémico transitorio o mareo crónico e inestabilidad o caídas de causa poco clara, o que se cree que están relacionadas con medicamentos o deshidración.

El instrumento de cribado AD-8 proporciona un cuestionario de síntomas práctico, sobre cambios en el pensamiento y la memoria, que pueden ser una señal de alerta para los síndromes clínicos de EA.

Historia de la enfermedad actual

Se debe evaluar la presentación de los síntomas, así como los síntomas, quejas y problemas más destacados, y cómo han progresado el paciente. A continuación, un listado de preguntas útiles:

1. ¿Cuándo fue la última vez que el pensamiento del paciente fue normal?

2. En retrospectiva, ¿cuál fue el primer cambio importante que se notó?

3. ¿Cuál es ahora el síntoma o cambio más prominente?

4.¿Cuál es el síntoma, problema o comportamiento más molesto?

5. ¿Cómo han progresado estos síntomas?

Es importante delinear tanto el curso (lineal o gradual) y el ritmo (muy lento al principio, pero más rápido en los últimos 6 meses) de la progresión de los síntomas o problemas, incluidas las fluctuaciones importantes o la recuperación total o parcial. Otras preguntas relevantes se refieren a si existen:

1. Principales fluctuaciones de los síntomas de un día a otro (o de una hora a otra)

2. Características asociadas inusuales (por ej., caídas, debilidad, temblor, parkinsonismo, cambios de personalidad o comportamientos extraños)

3. Asociaciones temporales con la aparición o empeoramiento de los síntomas (por ej., disminución gradual después de una enfermedad o cirugía mayor; ocurre principalmente por la noche o cuando el paciente está cansado). Por ejemplo, la aparición y deterioro rápidos (horas y días) son más consistentes con una encefalopatía o delirio suprayacente, mientras que un inicio y progresión más subagudos (semanas y meses) es una indicación mayor de un infección crónica o indolente, trastorno metabólico, lesión masiva, efectos secundarios de medicamentos, secuelas de lesiones vasculares e infartos o, hidrocefalia.

Cualquiera de estos puede superponerse y descompensar a las personas vulnerables con SCC no detectados. La EA o la demencia relacionada con EA tienen inicio insidioso y progresión lenta durante muchos meses y años, pero puede ser desenmascarada en el contexto del delirio u otros estresores cognitivos.

Pruebas multinivel: estudios de laboratorio

Los estudios ayudan n a excluir condiciones comórbidas comunes en las personas mayores, que pueden contribuir al deterioro cognitivo en individuos susceptibles y que son pasibles de ser tratadas. Es muy poco probable que los síntomas estén dados por una deficiencia hormonal, vitamínica o metabólica, infecciones, autoinmunidad, condición tóxica, neoplásica o paraneoplásica, y que imite el fenotipo clínico de la demencia típica de la EA de aparición tardía.

Se recomienda evaluar a las personas con una evolución progresiva no atípica o rápidamente progresiva. Las pruebas de laboratorio de nivel 1 (para todos los pacientes con sospecha de SCC) son de bajo costo, disponibles y de rendimiento relativamente elevado. Permiten descartar condiciones comunes que provocan síntomas neuropsiquiátricos. La hiperhomocisteinemia se asocia con deficiencia funcional de B12, daño vascular y riesgo cardíaco o cerebrovascular. También pueden detectar variadas condiciones médicas

Las imágenes estructurales del cerebro, como la RNM (o la TC sin contraste si no se dispone de RM) son pruebas de nivel 1, útiles ante la sospecha de EA o demencias relacionadas con la EA; el patrón neurodegenerativo de la EA: la atrofia del hipocampo y la corteza temporoparietal. Sin embargo, su ausencia no la excluye. La RNM y la TC pueden evidenciar la leucoariosis (carga de materia blanca); el deterioro cognitivo vascular o la demencia (lesión); EA o deterioro cognitivo vascular mixtos y, a veces, afecciones no neurodegenerativas que pueden ser tratables y causar síndromes cognitivo conductuales.

Las pruebas de nivel 2 se indican en personas con perfiles clínicos y epidemiológicos particulares, o ciertos hallazgos en el examen, o resultados de otras pruebas: síntomas de aparición temprana, atípicos, demencia rápidamente progresiva con duda diagnóstica. Las pruebas más completas son: examen del LCR y/o PET amiloide de cerebro, ante la presencia de biomarcadores de EA. También FDG-PET o CT por emisión de fotón único (SPECT). El hipometabolismo parietal y temporal bilateral en FDG-PET o SPECT es útil para distinguir la EA de la degeneración frontotemporal en individuos con SCC.

Pruebas cognitivas breves en el consultorio

Estas pruebas deben incluir al menos 1 instrumento breve estandarizado y validado para la detección de deterioro cognitivo o la demencia. Si es necesario, se harán pruebas adicionales, dependiendo de los síntomas y el contexto.

La Evaluación Cognitiva de Montreal (MoCA) es una buena opción inicial pues posee una sensibilidad aceptable para detectar discapacidades leves. La Escala de Demencia de Blessed es útil para rastrear la progresión de la enfermedad.

Evaluación neuropsicológica formal

Esta evaluación es útil para delimitar el nivel de deterioro y caracterizar el SCC; y ayuda a determinar la posible contribución de un trastorno del estado de ánimo, capacidad del paciente, diagnóstico diferencial, planificación de la atención individualizada y recomendación de estrategias compensatorias para aprovechar las fortalezas cognitivas y evitar las limitaciones.

Diagnóstico diferencial

Los síntomas no necesariamente se presentan o progresan con un patrón uniforme, siendo frecuentes los síndromes y patologías mixtas de la EA. La coexistencia de EA y patología vascular-isquémica y EA con patología de demencia con cuerpos de Lewy es prevalente en las personas mayores. El diagnóstico diferencia de la EA clínica atípica o síndromes variantes es amplio y depende del SCC particular, caracterizado por el tipo de discapacidad predominante. Un diagnóstico a tener en cuenta, aunque raro, es la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob.

Tratamiento de la enfermedad de Alzheimer

El manejo de la EA requiere el establecimiento de objetivos compartidos y una asociación entre los médico, el paciente y su cuidador; también es dinámico, multifactorial y multidisciplinario e implica:

1) Reconocimiento y diagnóstico tempranos de los síntomas, combinado con un plan de atención personalizado proactivo para compartir con la dupla paciente-cuidador, porque sin un diagnóstico preciso y una divulgación adecuada no se puede brindar una correcta atención.

2) Intervenciones no farmacológicas y enfoques conductuales.

3) Farmacología apropiada.

4) Ajuste dinámico y pragmático del plan de atención, acorde con los cambios en los objetivos, la capacidad, la condición y los recursos de la díada paciente-cuidador, lo que facilita la alianza terapéutica continua, la adherencia y el paciente y el cuidador, y el bienestar y seguridad. Los cuidadores son el lazo de unión entre los médicos (terapéutica) y el paciente.

El paradigma actual del tratamiento de la EA es el manejo multifacético de los síntomas y la reducción del deterioro clínico a largo plazo.

Ante todo, el manejo debe involucrar la revelación veraz y compasiva del diagnóstico, de acuerdo con los deseos y capacidades de la díada paciente-cuidador, junto con una psicoeducación personalizada respecto del síndrome, el nivel de discapacidad, el nombre de la enfermedad y su etapa, el curso esperado, las opciones terapéuticas y las expectativas; las necesidades de la vida diaria para planificar la atención.

Los enfoques no farmacológicos o conductuales deben ser recomendados en base a las prioridades, fortalezas, limitaciones, recursos y entorno de la díada paciente-cuidador. Una vez que se forma esta base, se puede instituir un plan de tratamiento farmacológico apropiado para cada etapa. El manejo a largo plazo de la demencia por EA requiere una planificación proactiva y flexibilidad para modificar los planes de atención, de acuerdo con los cambios en la condición y los recursos de la dupla paciente-cuidador.

Tratamiento de la demencia de la enfermedad de Alzheimer

> Manejo no farmacológico: intervenciones conductuales y estrategias de afrontamiento

Estas medidas son la primera línea para mejorar los síntomas neuropsiquiátricos y comportamientos problemáticos (habituales en la gran mayoría de los pacientes). Los autores advierten que este aspecto de la enfermedad no obtiene buenos resultados utilizando solamente el tratamiento farmacológico y, en algunos casos. se asocia con efectos secundarios sustanciales y riesgos de morbilidad a corto y largo plazo, y mortalidad.

Una parte importante del tratamiento de la demencia es la detección precoz y continua de esos síntomas, el análisis de la causa básica, la intervención, el monitoreo, la modificación del plan de atención y las estrategias para evitar los desencadenantes del comportamiento y comunicarse y cuidar mejor al paciente.

Es importante que los cuidadores comprendan que el problema general y conductual del individuo demente no son intencionales, sino que se deben a una enfermedad, lesión o daño cerebral, con disminución de sus capacidades. La modificación, el mantenimiento de la coherencia y las rutinas simples también pueden ser muy útiles.

> Tratamiento farmacológico

El primer paso en el tratamiento farmacológico de la EA es eliminar los medicamentos redundantes y potencialmente perjudiciales, sobre todo en los adultos mayores (por ej., difenhidramina, sedantes-hipnóticos; ansiolíticos o antimuscarínicos (indicados en la incontinencia urinaria).

• Identificación y tratamiento de condiciones comórbidas que descompensan la demencia

El tratamiento de estas afecciones puede afectar, a veces sutilmente, la cognición, la función y el comportamiento en pacientes con EA. A veces, los síntomas no se manifiestan como un delirio agudo o una encefalopatía.

Las pruebas o estudios de laboratorio de evaluación pueden ayudar a identificar afecciones comunes que exacerban los síntomas desequilibrio hidroelectrolítico, trastornos metabólicos, anemia, isquemia cardíaca o cerebral, hipoxia, hipotiroidismo, deficiencias vitamínicas (B12) e infecciones (tracto urinario, neumonía).

Otras afecciones, como dolor de artritis, estreñimiento, hambre, sed o fatiga, también son comunes en la EA, particularmente en etapas posteriores, dando lugar a síntomas psicológicos.

• Antipsicóticos: usarlos con extrema precaución bajo estrictas circunstancias específicas. Deben usarse con extrema precaución, monitoreo continuo y solo cuando se cumplen condiciones estrictas.

El uso de antipsicóticos a corto y largo plazo se asocia con un riesgo sustancial de deterioro cognitivo, morbilidad (parkinsonismo, caídas, neumonía o eventos cardiovasculares y cerebrovasculares) y mortalidad.

Su uso está reservado como último recurso para trastornos conductuales refractarios graves, sin una causa identificable y tratable (agresión grave, agitación o psicosis no debida a delirio, dolor o infección) o cuando existe un riesgo grave de daño inmediato o seguridad que no se pueden mejorar de otra manera. La risperidona es un medicamento para uso a corto plazo, de 12 semanas, en la demencia, cuando hay agitación severa refractaria o psicosis. El uso continuo requiere un seguimiento y una evaluación continuos riesgo-beneficio y consentimiento continuo de la familia o los proveedores de atención con respecto a las metas de tratamiento y compensaciones.

• Medicamentos aprobados para la enfermedad de Alzheimer: inhibidores de la colinesterasa y memantina

Los inhibidores de la colinesterasa (ICh) (donepecilo, galantamina, rivastigmina) y el antagonista del N-metil-D-aspartato (NMDA), memantina, son los únicos aprobados por la FDA para el tratamiento de la demencia de la EA.

Estos medicamentos tienen un perfil de tolerancia y seguridad aceptables. Son útiles las terapias con un ICh o la monoterapia con memantina o, en última instancia, la combinación de ambos. Sus beneficios demostrados a corto y largo plazo son: reducción del deterioro cognitivo, retraso en la aparición e impacto de los síntomas neuropsiquiátricos y del ingreso en un Hogar de Ancianos sin prolongar el tiempo hasta la muerte.

Desde el punto de vista asocial la farmacoterapia anti-EA (donepecilo, memantina, galantamina, rivastigmina) puede reducir la carga económica de la enfermedad, incluso en sus etapas posteriores.

Con variantes individuales, durante los primeros 6-12 meses de tratamiento, el 10% -30% de los pacientes mejora en el desempeño en las medidas de cognición, las actividades de la v ida diaria, los síntomas conductuales o globales y la impresión clínica del cambio. Un 20%-40% continúan deteriorándose.

La interrupción del tratamiento con un ICh es, en conjunto, perjudicial. Los pacientes que lo abandonan o lo toman de manera irregular progresan más rápidamente que aquellos que continúan con los tratamientos, especialmente con los ICh. Los tratamientos sostenidos proporcionan una modesta expectativa de estabilización o mejoría a corto plazo, y ralentización a largo plazo del declive clínico. A largo plazo, los tratamientos actuales de la demencia por EA mitigan la discapacidad, pero no la previenen.

• Inhibidores de la colinesterasa

Los ICh facilitan la actividad colinérgica central al reducir la degradación fisiológica de la acetilcolina por la enzima acetilcolinesterasa. Los ICh utilizados para la demencia de la EA leve, moderada y grave son el donepecilo y la rivastigmina. La galantamina está aprobada para la EA leve y moderada. Se toleran bien y tienen efectos adversos aceptables (gastrointestinales, salivación y calambres abdominales, sueños vívidos o insomnio leve).

El parche transdérmico de rivastigmina también puede causar irritación de la piel, enrojecimiento o erupción en el sitio de aplicación. En general, los efectos adversos pueden ocurrir en el 5-20% de los pacientes, pero son leves y transitorios. También pueden producir bradicardia y aumentar el riesgo de síncope. Su uso está contraindicado en pacientes con enfermedad cardíaca inestable o grave, epilepsia no controlada, síncope inexplicable y úlcera péptica activa.

La farmacoterapia no está suficientemente respaldada por buena evidencia, y si bien no se justifica su recomendación para todos los pacientes, su eficacia o efectividad, tolerancia y seguridad, costos, y preferencias del paciente, favorecen su elección.

• Antagonistas del N-metil-D-aspartato (memantina)

La memantina fue el último tratamiento aprobado por la FDA para la demencia de la EA (2002) y sigue siendo el único medicamento de su clase. Afecta la transmisión glutamatérgica; es un bloqueante de los canales abiertos del receptor de NMDA de afinidad baja a moderada, con depuración renal. Titulada adecuadamente, la memantina tiene un efecto favorable, y un perfil de seguridad y tolerancia aceptables. los efectos secundarios son leves y transitorios (confusión, mareos, estreñimiento, cefalea y somnolencia). Se puede utilizar hasta 20 mg ´por día (debe ajustarse en pacientes con insuficiencia renal grave).

• Eficacia y efectividad de la memantina. Está aprobada para la demencia de la EA grave, como monoterapia o combinada con un ICh. Mejora, estabiliza o disminuye los trastornos cognitivos, la función de las actividades de la vida diaria y el estado general, así como los síntomas neuropsiquiátricos.

Estudios prospectivos de observación respaldan la terapia combinada dual complementaria (ICh y memantina), a corto y largo plazo (2 a 5 años o más) es segura y efectiva para el tratamiento anti-EA. La adición de memantina a dosis estables de un ICh no corresponde a aumentos generales significativos de las tasas de interrupción por eventos adversos.

• Vitaminas, alimentos medicinales y suplementos.

Aparte de la vitamina E, los ensayos controlados aleatorizados grandes no hallaron beneficios de las vitaminas y suplementos en la demencia de la EA. Aunque 2 estudios aleatorizados y controlados hallaron un 20% menos de disminución de las funciones de la vida diaria con el tratamiento con 1000 de mg de vitamina E diarios. Tampoco se halló beneficio de los suplementos alimenticios y estatinas.

• Recomendaciones prácticas para la implementación de la farmacoterapia.

A menos que esté contraindicado, el tratamiento de la demencia por EA con ICh debe iniciarse y titularse lentamente durante meses, hasta alcanzar una dosis máxima clínica o tolerada. En pacientes con EA moderada a grave, se puede iniciar memantina después de que los pacientes han recibido tratamiento con ICh y están estables durante varios meses, sin efectos adversos. En casos moderados se puede iniciar monoterapia con memantina.

Los ICh se pueden agregar después de varios meses de monoterapia estable con memantina. Ésta es una estrategia útil en pacientes que son muy sensibles o experimentar efectos secundarios gastrointestinales con los ICh. Para los pacientes sensibles, se recomienda una titulación muy baja y lenta, comenzando con 2,5 mg de donepecilo diarios, después del desayuno, aumentando a 5 mg/día si no hay efectos secundarios dentro de las 6 semanas.

La persistencia (dosis más elevadas en etapas posteriores de demencia) y la duración del tratamiento se asocian con mejores resultados, incluso en aquellos con demencia avanzada. Los pacientes deben tener un manejo diligente de sus factores de riesgo vascular, incluyendo lípidos, presión arterial y glucosa, pues la EA se asocia con un deterioro cognitivo más lento.

• Se debe monitorear y tratar la depresión clínica (inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina con baja carga anticolinérgica y un perfil geriátrico favorable).
   
• Debe haber un seguimiento proactivo y optimizado del sueño, nivel de estrés, hidratación y estado nutricional; y cualquier deficiencia orgánica.
   
• Junto con el compromiso social y mental, el manejo del estrés, el ejercicio diario y la actividad física deben ser una parte integral del plan de cuidados.
   
• Se deben suspender y evitar los medicamentos potencialmente nocivos, como los incluidos los anticolinérgicos y las benzodiazepinas.

¿Cuándo comenzar y suspender los medicamentos contra la enfermedad de Alzheimer

Según la información de prescripción de la FDA, los médicos pueden iniciar un ICh en la EA leve, moderada o grave, y memantina en la EA moderada o grave. En las etapas moderadas, se puede iniciar  un ICh o memantina y, en última instancia, se puede añadir el agente complementario, para lograr la terapia de combinación dual. Con base en las preferencias de la díada paciente-cuidador y la comodidad y experiencia del médico, se puede generar una discusión individualizada sobre los pros y los contras, el costo y las incertidumbres de los posibles productos no aprobados.

Los medicamentos anti EA se pueden mantener en las últimas etapas para apoyar los procesos psicomotores básicos, la praxis, la comunicación funcional y las respuestas conductuales necesarias para ayudar a los cuidadores a brindar atención básica en las actividades de la vida diaria, y los procesos elementales de movimiento y alimentación.

Los beneficios también pueden extenderse a la reducción del uso de antipsicóticos. En las etapas finales o terminales de la EA, cuando la personalidad se ha desintegrado y no hay comunicación o interacción significativa, los pacientes solo deben recibir atención (farmacológico o de otro tipo) que esté dirigida a proporcionar paliación y consuelo.

Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti