Cambio de antidepresivos en pacientes con disfunción sexual emergente

Introducción

La disfunción sexual es un síntoma frecuente del trastorno depresivo mayor (TDM), y un efecto secundario del tratamiento con antidepresivos serotoninérgicos, como inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) e inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN).

El tratamiento antidepresivo puede mejorar la disfunción sexual, ya que el funcionamiento sexual puede mejorar a medida que mejoran los síntomas depresivos. Sin embargo, la disfunción sexual emergente del tratamiento (DSET) es un efecto secundario común de la terapia antidepresiva serotoninérgica, con una prevalencia estimada entre 4% a 73%.

Los ISRS y los IRSN alteran las tres fases del ciclo de respuesta sexual (deseo, excitación y orgasmo), pudiendo reducir la autoestima y la calidad de vida y afectando las relaciones. El TDM es una enfermedad recurrente y crónica que requiere tratamiento a largo plazo. Los pacientes con depresión tratados adecuadamente que experimentan DSET pueden no mencionar sus efectos secundarios sexuales al médico, lo que puede llevar al incumplimiento o a la interrupción total del tratamiento.

Las estrategias de manejo para aliviar la DSET incluyen cambios de dosis o de antidepresivo, vacaciones de medicamentos, y terapias complementarias para mejorar los síntomas. Cambiar a un antidepresivo diferente es común en pacientes no respondedores al tratamiento; pero faltan estudios que evalúen el cambio en pacientes cuyos síntomas son tratados adecuadamente.

La vortioxetina es un antidepresivo multimodal para el tratamiento del TDM. Combina dos modos de acción: modulación directa de la actividad del receptor 5-HT e inhibición de la recaptación de serotonina.

Durante su programa de desarrollo, se realizaron ensayos controlados aleatorios (ECA) en adultos con TDM que evaluaron prospectivamente la DSET utilizando la Escala de Experiencias Sexuales de Arizona (ASEX). Dosis más bajas de vortioxetina tenían incidencias de DSET similares a las del placebo, y si bien la DSET aumentó con el aumento de la dosis, ninguna dosis de vortioxetina tuvo un riesgo significativamente mayor de desarrollar DSET vs. placebo.

Para evaluar los efectos del cambio directo a vortioxetina en pacientes con TDM y DSET atribuida al tratamiento actual con ISRS (citalopram, sertralina o paroxetina), pero con síntomas depresivos bien tratados, se realizó un ensayo comparativo de vortioxetina vs. escitalopram (un ISRS).

Los análisis primarios mostraron que vortioxetina fue superior a escitalopram en mejorar la disfunción sexual inducida por ISRS según lo evaluado por el Cuestionario de Cambios en el Funcionamiento Sexual-14 (siglas en inglés CSFQ-14), manteniendo la eficacia antidepresiva en adultos con TDM. Vortioxetina fue significativamente superior en las tres fases del ciclo del funcionamiento sexual evaluadas por el CSFQ-14.

El objetivo de este estudio fue proporcionar características descriptivas y análisis de DSET, eficacia antidepresiva, y tolerabilidad como resultado del cambio directo en adultos con TDM bien tratado, pero con disfunción sexual inducida por ISRS, de la monoterapia con ISRS a la monoterapia con vortioxetina o escitalopram.

Los análisis pre-especificados incluyeron el análisis de ítems individuales del CSFQ-14 para los grupos de escitalopram o vortioxetina, y los análisis post hoc la medición de las puntuaciones totales del CSFQ-14 para ambos grupos en base al pre-cambio de ISRS y el sexo.

Se realizaron análisis adicionales para determinar la influencia de factores como edad, duración de la terapia previa con ISRS, tratamiento previo para el TDM, número de episodios depresivos mayores (EDM) anteriores y cualquier evento traumático infantil en la puntuación total del CSFQ-14 después del tratamiento con vortioxetina o escitalopram.

La eficacia de ambos fármacos se comparó con la eficacia de los ISRS previa al cambio contra los síntomas depresivos. Finalmente, se analizaron los eventos adversos emergentes del tratamiento (EAET).

Métodos

Se realizó una comparación directa de 8 semanas, multicéntrica, aleatorizada, doble ciego, de grupos paralelos, de dosis flexible, de vortioxetina y escitalopram en pacientes de ambos sexos con TDM bien tratado que estaban experimentando DSET inducida por ISRS.

Los pacientes que recibieron previamente citalopram, sertralina, o paroxetina durante al menos 8 semanas fueron elegibles para el cambio a vortioxetina o escitalopram. El objetivo del estudio fue evaluar la mejora en la disfunción sexual inducida por ISRS en participantes que cambiaron a vortioxetina vs. escitalopram según lo evaluado por el CSFQ-14.

Se incluyeron hombres y mujeres de 18 a 55 años que estaban recibiendo un régimen estable de citalopram, paroxetina o sertralina en monoterapia durante ≥8 semanas para tratar un EDM.

Los participantes elegibles tenían síntomas de depresión estables, eran sexualmente activos antes del inicio del EDM actual y/o del uso de ISRS; y estaban experimentando DSET atribuida a su tratamiento actual con ISRS según el criterio del investigador.

En el estudio clínico, los participantes fueron asignados al azar para recibir 10 mg al día de escitalopram o vortioxetina durante la primera semana, con dosis ajustada a 20 mg durante la segunda semana. Después de la segunda semana se permitió una dosificación flexible (10/20 mg).

El funcionamiento sexual se evaluó en cada visita clínica utilizando el CSFQ-14. Las puntuaciones totales posibles variaron entre 14 a 70, con las puntuaciones más bajas indicando empeoramiento/pobreza del funcionamiento sexual.

Resultados adicionales incluyeron la eficacia antidepresiva en base a la Escala de Calificación de Depresión Montgomery-Åsberg (MADRS), y a las escalas de Impresión Clínica Global-Severidad [CGI-S] y Mejora (CGI-I). Se evaluaron 15 EAETs para todos los participantes al inicio y al final de las semanas 1, 2, 4, 6 y 8.

El análisis post-hoc del cambio en el CSFQ-14 se realizó en función de la edad, la duración del tratamiento previo con ISRS, el ISRS previo, el número de EDM anteriores, el historial de tratamiento del TDM, los antecedentes de eventos traumáticos infantiles y el estado de remisión en la MADRS (puntuación total ≤10).

El límite de edad de las mujeres se relacionó con el nivel hormonal perimenopáusico que podría afectar la sexualidad, por lo que dicha cohorte se dividió en menores o mayores de 45 años. El uso previo de ISRS se dividió en dos subgrupos: los que tomaron ISRS durante ≤1 año o >1 año. El número de EDM previos puede influir en la recurrencia y la respuesta al tratamiento, por lo que los subgrupos se separaron según número de ocurrencias.

Resultados

De 711 participantes, 447 fueron aleatorizados y 348 (77,9%) completaron el estudio. Cincuenta y seis (24,9%) pacientes del grupo de vortioxetina y 43 (19,4%) del grupo de escitalopram suspendieron el estudio prematuramente por EAET. Al inicio del estudio, la mayoría de los pacientes estaban en remisión.

Las puntuaciones medias del CSFQ-14 al inicio del estudio para vortioxetina y escitalopram fueron de 36,5 y 36,3, respectivamente, indicando disfunción sexual significativa. Después de 2 semanas de tratamiento, la mayoría de los participantes estaban con una dosis terapéutica de 20 mg (escitalopram, 71,9%; vortioxetina, 65,6%). No hubo diferencias significativas en los datos demográficos o las características clínicas entre ambos grupos.

De los 447 participantes, aproximadamente la mitad fueron tratados previamente con citalopram (n = 235), seguido de sertralina (n = 146) y paroxetina (n = 66). Las puntuaciones totales basales del CSFQ-14 y la edad media fueron similares en los tratamientos anteriores con ISRS. Más del 65% indicó tener uno a tres EDM anteriores, y el resto entre cero y más de tres EDM previos.

Los participantes que cambiaron de citalopram tuvieron el menor número de EDM ([media ± desviación estándar (DE)] 1,9 ± 1,65 vs. 2,1 ± 1,37 para paroxetina y 2,0 ± 1,74 para sertralina), la puntuación media MADRS más baja (7,6 ± 5,94 vs. 8,9 ± 6,62 y 8,5 ± 6,97 para paroxetina y sertralina, respectivamente), y la menor puntuación media en la CGI-S (2,0 ± 0,81 vs. 2,2 ± 0,84 y 2,1 ± 0,83 para paroxetina y sertralina, respectivamente). Por el contrario, el subgrupo con paroxetina previa tuvo el mayor número de EDM previos, y la mayor puntuación media MADRS y CGI-S.

Las distribuciones de subgrupos fueron similares para la duración del EDM actual, con la mitad de los pacientes informando una duración entre 3 meses y 1 año y la otra mitad más de 1 año; la mediana de EDM para todos los subgrupos fue de 53 semanas. El 40% de los participantes indicó haber tenido eventos traumáticos en la niñez, con mayor incidencia en el grupo de citalopram.

Los participantes que cambiaron a vortioxetina tuvieron mejoras significativamente mayores en las puntuaciones totales y de ítems individuales del CSFQ-14 a lo largo de las 8 semanas de tratamiento que aquellos que cambiaron a escitalopram.

En los análisis post hoc, se observaron mejoras en la función sexual tanto con vortioxetina como con escitalopram independientemente del ISRS previo. Los subgrupos con citalopram/vortioxetina y sertralina/vortioxetina experimentaron una mayor mejora en la función sexual general que los participantes tratados con citalopram/escitalopram o sertralina/escitalopram, respectivamente, mientras que la mayor mejora con escitalopram se demostró en el subgrupo de paroxetina/escitalopram.

Las mejoras en la función sexual se observaron a partir de la 2ª semana y continuaron aumentando en los tratados con vortioxetina, pero los tratados con escitalopram parecieron experimentar una meseta.

Después de 8 semanas de tratamiento, en general, se observaron las mayores mejoras en el funcionamiento sexual en el grupo de citalopram/vortioxetina para los hombres, mientras que las mayores mejoras para las mujeres fueron observadas en el grupo de sertralina/vortioxetina.

El análisis post-hoc en el subgrupo femenino reveló que la mejora en la función sexual fue mayor en el grupo de vortioxetina, independientemente de la edad. En mujeres ≤45 años, la mejora en el grupo de vortioxetina vs. escitalopram también fue estadísticamente significativa.

En el subgrupo de participantes con ≤1 año de tratamiento previo con ISRS, la mejora de la función sexual fue similar tanto para vortioxetina como para escitalopram. En el subgrupo con >1 año de tratamiento previo, la mejora en los tratados con vortioxetina fue significativamente mayor. En aquellos sin antecedentes de EDM previo (primer episodio), la mejora en la sexualidad fue similar para vortioxetina y escitalopram, y fue mayor que para los otros dos grupos (1–3, >3 EDM).

En el subgrupo de ≥ 3 EDM, la mejora en el grupo de escitalopram fue mayor pero no significativa, y en los participantes con historial de 1 a 3 EDM, las mejoras en el grupo de vortioxetina fueron significativamente mayores.

Los participantes con tratamiento previo con ISRS por EDM tuvieron mejoras significativamente mayores con vortioxetina que con escitalopram. Los que recibieron “otras terapias (incluyendo IRSN)” tuvieron mayores mejoras con vortioxetina, pero el número para este subgrupo fue bajo. Aunque hubo una mejora mayor en el grupo con eventos traumáticos infantiles tratado con vortioxetina vs. escitalopram, las diferencias no fueron significativas.

Los participantes que ingresaron al estudio estaban bien tratados por sus síntomas depresivos y tenían en general puntuaciones MADRS y CGI-S bajas al ingreso. Los que cambiaron a vortioxetina y escitalopram mantuvieron la eficacia antidepresiva lograda con su ISRS previo según lo medido por estas escalas.

Las mayores reducciones medias en las puntuaciones totales de MADRS se observaron en los participantes que cambiaron de sertralina, y las más pequeñas en los subgrupos con paroxetina previa.  Los cambios en las puntuaciones CGI-S desde el inicio hasta la semana 8 fueron pequeños y consistentes con los cambios en la MADRS.

Las puntuaciones de CGI-I en la semana 8 fueron similares entre las cohortes de tratamiento analizadas. Al inicio, la mayoría de los participantes estaban en remisión. El subgrupo de paroxetina tuvo un porcentaje menor de participantes en remisión en la semana 8.

Las tasas de remisión en todos los subgrupos fueron similares durante el período de tratamiento de 8 semanas. Para la semana 8, no hubo diferencias significativas en el porcentaje de remitentes de TDM entre vortioxetina y escitalopram, independientemente del antidepresivo previo. Estos datos sugieren que escitalopram o vortioxetina en las dosis administradas en este estudio fueron adecuadas para mantener la remisión durante al menos un período de 8 semanas en los participantes que cambiaron del tratamiento con ISRS.

Tanto el escitalopram como la vortioxetina fueron bien tolerados, con bajas tasas de discontinuación por EAET (6,3% y 9,4%, respectivamente). Los EAET más frecuentes en el grupo de tratamiento con vortioxetina fueron náuseas, cefalea, mareos, y prurito generalizado. El tratamiento previo con ISRS no pareció influir en la incidencia general o la gravedad de los EAETs, excepto para las náuseas, con mayor incidencia en el grupo de vortioxetina.

Discusión

Los individuos con TDM cuyos síntomas de depresión son tratados adecuadamente con ISRS pueden experimentar DSET. Este estudio proporciona información relevante sobre la tolerabilidad y eficacia del cambio de los ISRS citalopram, sertralina o paroxetina a vortioxetina o escitalopram. Considerando que las tasas de DSET varían según el tratamiento antidepresivo, se investigó si el ISRS tuvo un efecto en la DSET post-cambio y en la eficacia con vortioxetina o escitalopram.

Independientemente del ISRS previo, ambos grupos de tratamiento mostraron mantenimiento o mejora en la función sexual después del cambio directo. Aquellos que cambiaron de sertralina a vortioxetina mostraron mayores mejoras en las puntuaciones totales del CSFQ-14 que los que cambiaron a escitalopram. No hubo diferencias significativas para los que cambiaron de paroxetina o citalopram.

Se investigó si el ISRS previo al cambio inmediato afectaría la respuesta DSET posterior al cambio de manera diferente entre sexos. Aunque hubo alguna diferencia observada entre hombres y mujeres en el cambio desde el inicio en la función CSFQ-14, el pequeño número de participantes en cada subgrupo limitó la interpretación de los hallazgos. También se evaluó si las características de los participantes predecían la mejora en la DSET después del cambio a vortioxetina vs. escitalopram.

La edad y sexo de los participantes (≤45 años, mujer), al menos 1 año de tratamiento previo con ISRS, uno a tres EDM previos, y tratamiento previo con sertralina, otros ISRS o terapias sin ISRS fueron todos factores que parecieron correlacionarse con las  mejoras mediadas por vortioxetina en el funcionamiento sexual. Aunque la diferencia por el efecto del tratamiento en la puntuación CSFQ fue estadísticamente significativa para cada uno de los subgrupos, los tamaños de muestra variaron dificultando las comparaciones.

Los participantes que cambiaron directamente de citalopram, sertralina o paroxetina a escitalopram o vortioxetina mantuvieron la eficacia antidepresiva. En participantes que cambiaron de citalopram, se observaron mayores mejoras en las puntuaciones totales de MADRS con vortioxetina vs. escitalopram. En la subpoblación que cambió de paroxetina o sertralina, sólo se observaron diferencias modestas entre grupos de tratamiento.

Los hallazgos del presente estudio demostraron que en adultos con TDM bien tratado y disfunción sexual asociada a ISRS, el cambio abrupto a vortioxetina una vez al día fue un enfoque seguro y viable para mejorar la función sexual manteniendo la eficacia antidepresiva. Aunque el cambio directo a vortioxetina fue bien tolerado en la mayoría de los individuos, en algunos fue motivo de  discontinuación. Se observaron tasas más altas de náuseas con vortioxetina que con escitalopram, y este efecto persistió durante todo el período de tratamiento.

Si bien la incidencia de EAET fue comparable entre los grupos de tratamiento, náuseas, mareos y prurito fueron más frecuentes en el grupo de vortioxetina. Sin embargo, en la práctica, el riesgo y la gravedad de estos síntomas con vortioxetina pueden considerarse razonables, especialmente cuando se cambia a agentes que pueden mejorar la DSET.

Se pueden considerar estrategias adicionales para mitigar el riesgo de interrupción del tratamiento relacionada con las náuseas, como iniciar vortioxetina con una dosis más baja (evitando la interrupción abrupta del ISRS anterior) y/o aumentando la dosis desde el inicio durante un período de tiempo más largo, en lugar de en sólo 1 semana.

En este estudio, el aumento a 20 mg de vortioxetina se hizo durante un breve período de tiempo para garantizar la evaluación de la eficacia del antidepresivo y la disfunción sexual a la dosis más alta aprobada.

Si bien existe una relación entre DSET y dosis altas de vortioxetina, la mayoría de los sujetos permaneció con 20 mg. Por lo tanto, existen muchas opciones para abordar las náuseas y la disfunción sexual asociadas al tratamiento.

La interpretación de estos hallazgos está limitada por la naturaleza del diseño del estudio, limitando la capacidad para detectar diferencias estadísticamente significativas. El estudio no contó con la potencia necesaria para realizar análisis de subgrupos de los criterios de valoración primarios o de eficacia.

Conclusión

Estos análisis respaldan los hallazgos de que cambiar la terapia antidepresiva con ISRS a vortioxetina en adultos con TDM bien tratados que experimentan DSET puede mejorar la disfunción sexual independientemente de los ISRS previos, manteniendo al mismo tiempo la eficacia y tolerabilidad de los antidepresivos.

En general, cambiar a vortioxetina parece ser una alternativa segura y eficaz para pacientes que experimentan disfunción sexual durante la terapia antidepresiva con un ISRS.