Cambio de ISRS en adolescentes con trastorno depresivo resistente

Dos de cada cinco adolescentes con trastorno depresivo mayor (TDM) no responden al tratamiento inicial con un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS). De hecho, los tratamientos actuales producen remisión en solo el 30% de los adolescentes.

Además, los adolescentes con síntomas depresivos persistentes tienen más probabilidades de ser hospitalizados psiquiátricamente y de intentar suicidarse; es más probable que tengan relaciones deterioradas con sus compañeros y familiares, un rendimiento académico más bajo y es más probable que desarrollen morbilidad psiquiátrica adicional.

Sin embargo, tenemos pocos estudios para informar las intervenciones del "siguiente paso" para los jóvenes con TDM resistente a los ISRS. El ensayo más grande que compara el cambio de antidepresivo, el estudio Tratamiento de la Depresión Resistente a los ISRS en adolescentes (TORDIA), aleatorizó a adolescentes de 12 a 17 años (n = 334) con cuatro tratamientos basados ??en evidencia durante 12 semanas. Los pacientes fueron aleatorizados para cambiar a:

1.  Un ISRS diferente (paroxetina, citalopram o fluoxetina)

2. Un ISRS diferente + terapia cognitivo-conductual (TCC)

3. Venlafaxina

4. Venlafaxina + terapia cognitivo conductual (CBT).

La mejoría se evaluó con la escala Clinical Global Impressions-Improvement (CGI-I). El cambio de medicación (ya sea a otro ISRS o venlafaxina) + TCC se asoció con un marcado aumento en la respuesta en comparación con el simple cambio de medicación, y no se detectaron diferencias entre el cambio a venlafaxina en relación con otro ISRS.

El seguimiento a más largo plazo de los pacientes en el estudio TORDIA sugiere que a las 72 semanas > 60% de los jóvenes alcanzó la remisión y que la asignación inicial del tratamiento no predijo la tasa de remisión o el tiempo hasta la remisión. Curiosamente, los pacientes que cambiaron a un segundo ISRS (a diferencia de venlafaxina) experimentaron una mejoría más rápida en los síntomas depresivos y la ideación suicida que los asignados a venlafaxina.

En TORDIA, los análisis post hoc de las tasas de respuesta para los tres ISRS no sugirieron diferencias entre los ISRS (paroxetina, 19/50 [38,0%; intervalo de confianza (IC) del 95%, 25% -52%]; fluoxetina, 41/84 [ 48,8%; IC del 95%, 38% -60%]; citalopram, 19/34 [55,9%; IC del 95%, 39% -73%]; χ2 = 2,81, p = 0,25).

Sin embargo, estas estimaciones frecuentistas pueden no detectar diferencias de grupo y sufrir limitaciones con respecto a muestras pequeñas y supuestos de distribución de simetría. Durante la última década, los avances en el modelado bayesiano han facilitado los análisis de la eficacia y tolerabilidad de las intervenciones psicofarmacológicas en los jóvenes y del impacto de las características clínicas en la respuesta al tratamiento antidepresivo.

Con estas consideraciones en mente, buscamos evaluar comparativamente las tasas de respuesta a los ISRS en el estudio TORDIA y luego modelar conjuntamente la tolerabilidad y la eficacia para las comparaciones específicas de ISRS para guiar a los médicos en la selección del ISRS de "siguiente línea" para adolescentes con TDM que no han logrado responder a un curso inicial de tratamiento con ISRS de dosis y duración adecuadas.

Dados los ensayos controlados aleatorios previos de paroxetina en niños y adolescentes con TDM, planteamos la hipótesis de que las tasas de respuesta serían más bajas en los pacientes tratados con paroxetina (en comparación con los jóvenes que reciben fluoxetina o citalopram).

Además, los informes anteriores destacan las preocupaciones sobre la tolerabilidad en los pacientes pediátricos que reciben paroxetina y el 30% de los pacientes se retiraron de un ensayo anterior. En el contexto de estas preocupaciones, planteamos la hipótesis de que los perfiles de tolerabilidad-respuesta para la paroxetina serían inferiores al citalopram o la fluoxetina.

Por último, dada la amplia evidencia que respalda los efectos beneficiosos de la psicoterapia en adolescentes con trastornos depresivos, nos centramos en los aspectos relacionados con la medicación del estudio TORDIA.

Para guiar a los médicos en la selección del inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) de "próxima línea" para adolescentes con trastorno depresivo mayor resistente al tratamiento, buscamos comparar las tasas de respuesta entre los ISRS en el tratamiento de la depresión resistente a los ISRS en adolescentes (estudio TORDIA) y modelar conjuntamente la tolerabilidad y la eficacia para las comparaciones específicas de ISRS.

Los datos de eficacia y tolerabilidad de paroxetina, citalopram y fluoxetina se extrajeron del estudio TORDIA. Utilizando una probabilidad normal bivariada conjunta para la respuesta y la tolerabilidad (basada en la varianza máxima implícita de los intervalos creíbles del 95% informados previamente para los tres ISRS), se obtuvo una muestra pseudoaleatoria de Monte Carlo (100.000 extracciones), de la cual fueron determinados intervalos creíbles, medias, probabilidades de cola posterior, etc. A continuación, se evaluaron hipótesis nulas conjuntas de ausencia de diferencias en la eficacia y la tolerabilidad con respecto a la superioridad de cada ISRS sobre los demás.

> Efectividad de los ISRS

En términos de eficacia (respuesta), la diferencia media de citalopram en comparación con fluoxetina fue de 0,067 (p = 0,247), mientras que la diferencia media entre fluoxetina y paroxetina fue de 0,104 (p = 0,11). El citalopram tendió a ser superior a la paroxetina en términos de diferencia de medias (0,171, p = 0,055) con una razón de probabilidad posterior de 17,3 a 1 frente a la hipótesis nula. En otras palabras, un paciente tendría 17 veces más probabilidades de responder al citalopram que a la paroxetina.

> Comparaciones de eficacia conjunta - tolerabilidad

• Para los modelos de eficacia y tolerabilidad, el citalopram fue superior a la paroxetina independientemente de ρ (ρ = 0, p = 0,029; ρ = 0,25, p = 0,041; ρ = 0,5, p = 0,047).
   
• La fluoxetina fue superior a la paroxetina en todos los valores de ρ (ρ = 0, p = 0,022; ρ = 0,25, p = 0,030; ρ = 0,5, p = 0,035).
   
• Por último, no hubo diferencias estadísticamente significativas entre fluoxetina y citalopram en cualquier ρ (ρ = 0, p = 0,146; ρ = 0,25, p = 0,175; ρ = 0,5, p = 0,204)

Con respecto a la tolerabilidad, la interrupción debido a eventos adversos se extrajo de un metanálisis en red previamente informado de ensayos doble ciego controlados con placebo de los tres antidepresivos (fluoxetina frente a citalopram: odds ratio [OR] = 0,69 [CrI: 0,24-3,50]; citalopram frente a paroxetina: OR = 0,93 [0,20-2,77]; y fluoxetina frente a paroxetina: OR = 0,78 [0,21-2,18])

No se observaron diferencias significativas en la respuesta para citalopram en comparación con fluoxetina (p = 0,247) o para fluoxetina en comparación con paroxetina (p = 0,110), aunque el citalopram tendió a ser superior a la paroxetina (diferencia media: 0,2, p = 0,055).

Para los modelos de eficacia - tolerabilidad, el citalopram y la fluoxetina fueron superiores a la paroxetina (p = 0,029 yp = 0,022, respectivamente) pero no difirieron entre sí (p = 0,146).

En los modelos que consideran la tolerabilidad y la eficacia de forma conjunta, el citalopram y la fluoxetina fueron superiores a la paroxetina, mientras que en el modelo de eficacia única, el citalopram tendió a la superioridad sobre la paroxetina (p = 0,055). Este hallazgo es consistente con varias líneas de acumulación de experiencia y datos clínicos.

1.  En primer lugar, en el metanálisis de la Administración de Drogas y Alimentos, la paroxetina se asoció con una mayor tendencia al suicidio que los otros antidepresivos, mientras que en otro metanálisis, la fluoxetina y el citalopram tuvieron tamaños de efecto combinados superiores a la paroxetina.

2. En segundo lugar, los ensayos clínicos de paroxetina en pacientes pediátricos sugieren que este antidepresivo puede ser mal tolerado. En uno de estos ensayos controlados aleatorios, los pacientes más jóvenes tuvieron tasas de abandono más altas y se sugirió que, en este ensayo, las dosis de paroxetina eran demasiado altas en pacientes más jóvenes.

3.  En tercer lugar, la paroxetina tiene una mayor capacidad anticolinérgica que otros ISRS y esta afinidad es comparable con la desipramina.

4. Cuarto, la paroxetina presenta una farmacocinética no lineal en niños y adolescentes. Por tanto, el aumento (o disminución) de la concentración plasmática de paroxetina resultante de un aumento (o disminución) de la dosis es difícil de predecir.

5. En quinto lugar, el aclaramiento de paroxetina (la concentración plasmática máxima [Cmax] y la exposición (es decir, el área bajo la curva durante un período de dosificación de 24 horas [AUC24]) son notablemente variables, un fenómeno que probablemente esté subordinado a la actividad del citocromo polimórfico CYP2D6.

6. En sexto lugar, en comparación con otros ISRS, la paroxetina tiene una mayor probabilidad de presentar síntomas de interrupción.

Aunque esta es la primera eficacia probabilística o la comparación de la tolerabilidad de los ISRS en el TDM resistente al tratamiento y arroja hallazgos que son consistentes con las recomendaciones generales, al menos con respecto al uso de paroxetina en pacientes pediátricos, existen varias limitaciones importantes.

1. En primer lugar, se utilizaron datos resumidos, en lugar de datos a nivel de paciente. Debido a que carecemos de datos a nivel de pacientes, no podemos examinar el impacto de la edad u otras características de los pacientes en las diferencias de eficacia y tolerabilidad.

2. En segundo lugar, asumimos el registro de resultados distribuidos normalmente dentro del conjunto de datos. Esta suposición se basa en distribuciones de tolerabilidad y eficacia informadas anteriormente en otros ensayos de antidepresivos tanto en el TDM como en los trastornos de ansiedad, y desde el punto de vista del teorema del límite central, las medias muestrales de muestras moderadamente grandes se aproximan generalmente a una distribución normal (incluso cuando los datos son no distribuidos normalmente).

3. En tercer lugar, se desconoce la covarianza, ecuación eq18, de eficacia y tolerabilidad; sin embargo, en nuestros modelos, calculamos regiones posteriores conjuntas condicionadas a los valores del coeficiente de correlación, ecuación eq19 y ecuación eq20 para permitir un rango de posible dependencia e, incluso en la ecuación más conservadora eq21 (0.5), nuestros hallazgos permanecieron estadísticamente significativos.

Los resultados de estos análisis plantean la posibilidad de que para los adolescentes, la fluoxetina y el citalopram puedan tener un perfil de eficacia y tolerabilidad superior en comparación con la paroxetina. Dados los desafíos en el diseño y ejecución de ensayos clínicos en niños y adolescentes con TDM resistente al tratamiento, este estudio destaca la importancia de los enfoques bayesianos y alternativos para analizar los ensayos clínicos psicofarmacológicos.

Por último, se necesitan estudios prospectivos y exámenes a nivel de paciente de los factores individuales que pueden influir en las diferencias en la tolerabilidad de los ISRS: la eficacia es necesaria para informar la secuenciación del tratamiento en el mundo real en la práctica clínica.

En estos análisis, la fluoxetina y el citalopram son superiores con respecto a la eficacia y la diátesis de tolerabilidad a la paroxetina en adolescentes con TDM resistente a los ISRS. Al considerar un cambio de ISRS en un adolescente con TDM resistente al tratamiento, los médicos podrían considerar el citalopram o la fluoxetina en lugar de la paroxetina como el "siguiente paso".

Finalmente, aunque este informe se centra en la farmacoterapia en adolescentes con TDM resistente a los ISRS, los médicos que tratan a jóvenes con trastornos depresivos deben considerar el papel fundamental de la psicoterapia en el aumento de la probabilidad de remisión, la respuesta general y el mantenimiento de la respuesta.