e) Antidepresivos Cíclicos no selectivos: continuamos con la descripción de antidepresivos estudiando los primeros fármacos a los cuales se les observó un efecto elevador del ánimo en pacientes depresivos.

Los clásicos tricíclicos y tetracíclicos fueron la herramienta fundamental para el tratamiento de las depresiones hasta hace unos 15 años atrás.

Hoy su uso está mucho más restringido dada la aparición de nuevas moléculas, fundamentalmente más seguras y mejor toleradas, pero no necesariamente más potentes.

No obstante lo anterior especial mención merece la Clomipramina, fármaco que aún es de indicación obligada en las depresiones resistentes.

Ahora bien, de acuerdo a lo aprendido en capítulos anteriores, hoy solemos clasificar a las moléculas con acción antidepresiva según su acción sea selectiva en uno o dos sistemas de neurotransmisión,  ejemplos clásicos son, citalopram con acción en el sistema serotoninérgico y reboxetina en el noradrenérgico.

Estos fármacos que pasamos a estudiar ahora son inespecíficos en la acción sobre distintos neurotransmisores, actuando en distinta proporción según la molécula tanto en los sistemas serotoninérgicos, noradrenérgicos y dopaminérgicos.

La siguiente tabla muestra los fármacos cíclicos disponibles en Chile, con sus nombres comerciales y formas de presentación farmacológica:

                                                 TABLA     1

La siguiente tabla muestra los fármacos cíclicos disponibles en Chile pero cuando en su formulación se le ha agregado otro principio activo.

Estas formulaciones son generalmente más usadas por Médicos generales o Internistas, ya que como veremos,  para alcanzar dosis antidepresivas, el paciente recibe concomitantemente dosis muy altas de ansiolíticos o antipsicóticos:

                                                TABLA    2

Indicaciones de los cíclicos:  como se comentó en la introducción su uso como antidepresivos de primera línea es cada vez menos frecuentes dada la gran cantidad de efectos colaterales que presentan en conjunto.

a)      Depresión Mayor.

b)      Depresión mayor resistente (Clomipramina).

c)      Profilaxis de depresión recurrente.

d)      Trastorno Obsesivo compulsivo (Clomipramina)

e)      Enuresis nocturna (Imipramina)

f)        Desorden de pánico con o sin agorafobia.

g)      Trastorno de Estrés postraumático.

h)      Déficit atencional.

i)        Síndrome premenstrual.

j)        Eyaculación precoz (Clomipramina)

k)      Manejo del dolor (incluida algunas jaquecas)

l)        Sialorrea inducida por Clozapina (Amitriptilina).

Dosificación:  varias precauciones antes de la dosificación.

En primer lugar es fundamental tener la certeza de que el paciente no tiene alguna de las innumerables contraindicaciones de los cíclicos, siendo necesario para esto una anamnesis dirigida, un exámen físico prolijo y eventualmente solicitud de exámenes como electrocardiograma por ejemplo.

Si en caso de persistir dudas considero de seguridad para el paciente que se pueda interconsultar a un Internista.

En segundo lugar debemos seguir la regla del incremento lento de las dosis, a razón de 25mg.

cada 3 a 5 días (esto puede ser aún menor en Trastorno de pánico);  lo que mejora la tolerancia ya que aminora los efectos colaterales, además ya hemos estudiado que la dosis de un fármaco está relacionada a muchas variables, en este caso es importante tener en cuenta la patología para la cual se está indicando, así como la respuesta individual.

Un error habitual que uno observa en la clínica diaria es que las dosis de cíclicos usadas para tratar cuadros depresivos son demasiado bajas.

En términos generales, tanto con la Amitriptilina, Clomipramina e Imipramina el efecto antidepresivo se alcanza a 150 mg.

No así en desórdenes de angustia o agorafobia donde las dosis indicadas son generalmente menores a ésta.

En el Trastorno obsesivo compulsivo las dosis de respuesta clínica son muy dependiente del paciente, siendo necesario a veces llegar a dosis mayores a los 150 mg.

Otra pregunta habitual que se hacen los clínicos es sobre las dosis indicadas para la profilaxis de episodios depresivos, si bien no existe un consenso definitivo, al parecer el mantener las dosis terapéuticas es más útil para prevenir recaídas, aunque siempre debe imperar el criterio clínico y sopesar las ventajas versus las desventajas de esta decisión.

Farmacocinética:  se absorben casi completamente en el tracto gastrointestinal, su metabolismo es hepático y presentan una alta unión a proteínas.

Dada su vida media prolongada, pueden ser usados en una única dosis nocturna.

Como en la mayoría de los antidepresivos, el efecto clínico puede tardar en aparecer de 1 a 3 semanas.

Existe evidencia que la respuesta terapéutica puede monitorizarse a través de niveles plasmáticos de estos fármacos.

Efectos Adversos:  si bien estos fármacos son de alta potencia  y de gran ayuda para el clínico, su perfil de efectos colaterales ha hecho que su uso se haya reducido considerablemente.

a)      A nivel del Sistema nervioso: destaca la somnolencia, letargia, fatiga, fallas en concentración y en reflejos.

En sujetos susceptibles pueden ocasionar delirium.

Como la mayoría de los antidepresivos pueden generar acaticia, inquietud y temblor fino.

También es usual el tinitus, parestesias, mioclonías, parkinsonismo y convulsiones.

b)      Efectos anticolinérgicos: boca seca, visión borrosa, constipación, confusión.

c)      Psiquiátricos: a parte de los efectos cognitivos ya descritos, estos fármacos pueden desencadenar episodios psicóticos y precipitar un viraje a manía.

d)      Cardiovasculares: taquicardia, hipotensión ortostática, arritmias.

e)      Gastrointestinales: nauseas, vómitos y diarrea, ganancia de peso.

Constipación, fecaloma e íleo paralítico.

f)        A nivel sexual: disminución del deseo, impotencia, aumento del tejido mamario, anorgasmia.

g)      Endocrinos: aumento de apetito por carbohidratos, ganancia de peso, síndrome metabólico, alteración del ciclo menstrual, síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética, hiponatremia.

h)      Urinarios: retención urinaria, prostatismo.

i)        Otros: rush, trombocitopenia, hepatitis, prurito, edema, crisis de glaucoma.

Síndrome de retiro: suele verse cuando la medicación se suspende bruscamente.

Aparece fatiga, fiebre, sudoración, coriza, cefalea, sueños vívidos, ansiedad, agitación, insomnio, nauseas y vómitos.

A veces se observa los primeros días de suspensión brusca un cuadro similar a hipomanía o manía.

El tratamiento es de apoyo, se sugiere reinstalar el fármaco a una dosis levemente menor y programar un retiro muy lento a razón de 25mg.

por mes por ejemplo.

Toxicidad: son de rango de seguridad bajo.

La dosis letal puede llegar a ser aún menos de tres veces la dosis terapéutica.

Por lo anterior se debe ser cauto en prescribir recetas mensuales de los cíclicos y de sospechar ideación suicida, estos fármacos deben ser entregados a un familiar.

En Chile se pueden comprar sin receta médica, lo que es un riesgo en el paciente suicida.

Los síntomas de intoxicación son compromiso de conciencia, depresión respiratoria, delirium, coma.

Dentro del compromiso cardiovascular, las arritmias son graves, se suele monitorizar el riesgo de acuerdo a la duración del complejo QRS.

Estos pacientes deben ser manejados en Unidad de Cuidado Intensivo.

Respecto al uso en ancianos, se sugiere usar la mitad de la dosis habitual, monitorizando función cardiaca y estando muy atento al más mínimo compromiso de conciencia.

Uso en Infancia y adolescencia:  son ampliamente usados en niños, para las distintas indicaciones antes descrita.

Como siempre, su uso en la infancia debe implicar que los beneficios superen los riesgos de estos psicofármacos.

La dosis máxima recomendada  es de 3 a 5 mg/kg/día.

Se deben tener todas las precauciones descritas en la sección dosificación, efectos colaterales y toxicidad.

Uso en embarazo y lactancia:    si bien no se ha demostrado que estos antidepresivos tengan efectos teratogénicos, su uso debe evitarse durarse el primer trimestre del embarazo.

Se ha calculado que el recién nacido recibe aproximadamente un 4% de la dosis de la madre.

Nuevamente el criterio de uso, pasa por una decisión informada de la familia, teniendo en cuenta los riesgos y beneficios del tratamiento.

Interacciones farmacológicas significativas:   nuevamente son muchas con los tri y tetracíclicos, señalaremos sólo las más significativas y frecuentes:

a)      Alcohol: se potencia el efecto sedante.

En usuarios crónicos los niveles plasmáticos bajan por inducción enzimática.

En intoxicaciones alcohólicas pueden subir los niveles plasmáticos.

b)      Enalaprila: aumenta los niveles plasmáticos de clomipramina.

c)      Antiparkinsonianos: aumenta el efecto anticolinérgico.

d)      Neurolépticos: aumenta el efecto anticolinérgico.

e)      Carbamacepina y fenitoina: disminuyen los niveles plasmáticos de los cíclicos.

f)        A.

Valproico y fenobarbital: aumentan los niveles plasmáticos de los cíclicos.

g)      Antidepresivos IMAO: su uso en conjunto está formalmente contraindicado.

h)      Antifúngicos: elevan los niveles plasmáticos.

i)        Nifedipino: puede antagonizar el efecto antidepresivo.

j)        Benzodiacepinas: potencia la sedación.

k)      Omeprazol: aumenta los niveles plasmáticos.

De hecho existen listas interminables de interacciones de los antidepresivos cíclicos, el concepto a retener es que son potentes fármacos, con importante riesgo de toxicidad, con muchos efectos colaterales y cuyo uso se plantea en cuadros resistentes a la terapia de primera línea.